Internationale Workshops priorisieren Wirkstoffziele für pädiatrisches Medulloblastom und Rhabdoidtumore

Internationale multidisziplinäre Workshops haben priorisierte therapeutische Zielstrukturen und Entwicklungsstrategien für zwei seltene Kinderkrebserkrankungen festgelegt: Medulloblastom und Rhabdoidtumore. Beide Tumortypen sind mit einer schlechten Überlebensrate in Hochrisikogruppen und erheblichen langfristigen Behandlungstoxizitäten verbunden, was den Bedarf an wirksameren, weniger toxischen Therapien verstärkt.

Das Medulloblastom ist der zweithäufigste bösartige Hirntumor bei Kindern mit einer jährlichen Inzidenz von 4–5 Fällen pro Million. Obwohl 60–70 % der Patienten mit derzeitigen Kombinationen aus Chirurgie, Strahlentherapie und Chemotherapie überleben, leiden Überlebende oft unter lebenslangen neurologischen, kognitiven und endokrinen Nebenwirkungen, und in den Hochrisikogruppen liegt die Überlebenswahrscheinlichkeit unter 10 %. Der zweite LifeArc Paediatric Therapeutic Development Workshop konzentrierte sich auf diesen Krebs und kam zu dem Schluss, dass die gezielte Behandlung von SRC mittels eines Degraders eine hohe Priorität hat. Für Gruppen mit schlechter Prognose, wie SHH-Medulloblastom mit MYCN-Amplifikation oder TP53-Mutation und Gruppe-3-Medulloblastom mit c-MYC-Amplifikation, wurde die Hemmung der tumorrelevanten Funktionen von c-MYC und MYCN priorisiert. Für das gut prognostische WNT-Medulloblastom wurde ein radioaktiv markierter theranostischer Antikörper-Ansatz als innovative Strategie zur weiteren Reduzierung der Behandlungstoxizität angesehen. Darüber hinaus wurde das Zelloberflächenprotein B7-H3 als vorteilhaft für CAR-T-Zell- und Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC)-basierte Therapien identifiziert. Der Workshop diskutierte auch Kombinationsstrategien und stellte fest, dass zentralnervensystemgängige selektive PARP-1-, CHK1/2- oder CDK9-Inhibitoren in Kombination mit einem ATR-Inhibitor in frühen klinischen Studien für Hochrisikopatienten nach robusten präklinischen Tests evaluiert werden könnten. Frühphasenstudien sollten international sein, neuartige Designs zur Berücksichtigung kleiner Patientenzahlen verwenden und korrelative biologische Studien einschließen.

Rhabdoidtumore sind Malignome des zentralen Nervensystems, der Nieren, der Leber und der Weichteile, die hauptsächlich Säuglinge und Kleinkinder betreffen, mit einer durchschnittlichen Fünf-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 30–40 %. Die Behandlung umfasst typischerweise Chirurgie, intensive Chemotherapie und Strahlentherapie, was erhebliche kurz- und langfristige Toxizitäten verursacht, insbesondere für das sich entwickelnde Gehirn bei Kindern mit intrakraniellen Tumoren. Der erste LifeArc Paediatric Therapeutic Development Workshop zu diesen Tumoren erkannte, dass eine gemeinsame Biologie – biallelische Inaktivierung von SMARCB1 (oder selten SMARCA4) – einen ähnlichen therapeutischen Ansatz für intra- und extrakranielle Erkrankungen nahelegt. Der Workshop priorisierte DDB1–CUL4-assoziierten Faktor 5 (DCAF5) als vielversprechendes Ziel, wobei die Entwicklung von niedermolekularen Bindern und Degradern ein Hauptziel ist. EZH2-Degrader wurden als potenziell vorteilhafter angesehen als EZH2-Inhibitoren. In bestimmten Untergruppen könnten Inhibitoren des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors (FGFR) und des Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptors (PDGFR) wertvoll sein. Mouse double minute 2 homologue (MDM2) wurde als Top-Priorität für die Entwicklung neuartiger Therapeutika und Kombinationsstudien eingestuft. Die präklinische Evaluierung von EZH2-Inhibitoren, MDM2-Inhibitoren und selektiven Inhibitoren des nukleären Exports (SINE) in Kombination sollte frühe klinische Studien vorantreiben.

Beide Workshops betonten die Notwendigkeit einer koordinierten globalen Entwicklung, internationaler Studien und eines frühen regulatorischen Dialogs, um die Zulassung neuer Therapien für diese seltenen Kinderkrebserkrankungen zu beschleunigen.