国际专家研讨会确定儿童髓母细胞瘤和横纹肌样瘤的优先药物靶点

国际多学科研讨会已为两种罕见儿童癌症——髓母细胞瘤和横纹肌样瘤——确立了优先治疗靶点和开发策略。这两种肿瘤类型在高风险组中均与低生存率和显著的长期治疗毒性相关，从而推动了更有效、更低毒疗法的需求。

髓母细胞瘤是儿童中第二常见的恶性脑肿瘤，年发病率为每百万人4–5例。尽管目前通过手术、放疗和化疗联合治疗，60–70%的患者能够存活，但幸存者常面临终生的神经、认知和内分泌副作用，而最高风险组的生存概率低于10%。第二届 LifeArc 儿科治疗开发研讨会聚焦于该癌症，并得出结论，使用降解剂靶向 SRC 是一个高优先级。对于预后不良的组别，如伴有MYCN扩增或TP53突变的SHH髓母细胞瘤，以及伴有c-MYC扩增的第3组髓母细胞瘤，抑制 c-MYC 和 MYCN 的肿瘤相关功能被优先考虑。对于预后良好的WNT髓母细胞瘤，放射性标记的治疗诊断抗体方法被认为是一种创新策略，可进一步降低治疗毒性。此外，细胞表面蛋白 B7-H3 被确定为对CAR T细胞和抗体-药物偶联物（ADC）疗法均具有优势。研讨会还讨论了联合策略，指出在充分的临床前测试后，对高风险患者可在早期临床试验中评估中枢神经系统渗透性选择性PARP-1、CHK1/2或CDK9抑制剂与ATR抑制剂的组合。早期研究应为国际性，采用新颖设计以适应少量患者，并纳入相关的生物学研究。

横纹肌样瘤是中枢神经系统、肾脏、肝脏和软组织的恶性肿瘤，主要影响婴幼儿，平均五年总生存率为30–40%。治疗通常包括手术、强化化疗和放疗，造成显著的短期和长期毒性，尤其对颅内肿瘤儿童的发育中大脑影响更大。首届关于这些肿瘤的 LifeArc 儿科治疗开发研讨会认识到，共同的生物学特征——SMARCB1（或罕见的SMARCA4）双等位基因失活——提示颅内外疾病可采用相似的治疗方法。研讨会将 DDB1–CUL4相关因子5（DCAF5） 列为有前景的靶点，开发小分子结合剂和降解剂是关键目标。EZH2 降解剂被认为可能比EZH2抑制剂具有更大的治疗益处。在特定亚组中，成纤维细胞生长因子受体（FGFR） 和 血小板衍生生长因子受体（PDGFR） 的抑制剂可能具有价值。小鼠双微体2同源物（MDM2） 被指定为新型疗法开发和联合试验的最高优先级。包括EZH2抑制剂、MDM2抑制剂和选择性核输出抑制剂（SINE）的联合用药的临床前评估应推动早期临床研究。

两个研讨会均强调了协调全球发展、国际试验和早期监管对话的必要性，以加速这些罕见儿童癌症新疗法的批准。