Des ateliers internationaux priorisent les cibles thérapeutiques pour le médulloblastome et les tumeurs rhabdoïdes chez l'enfant

Des ateliers internationaux pluridisciplinaires ont établi des cibles thérapeutiques prioritaires et des stratégies de développement pour deux cancers rares de l'enfant : le médulloblastome et les tumeurs rhabdoïdes. Ces deux types de tumeurs sont associés à une faible survie dans les groupes à haut risque et à des toxicités importantes à long terme liées aux traitements, ce qui motive le besoin de thérapies plus efficaces et moins toxiques.

Le médulloblastome est la deuxième tumeur cérébrale maligne la plus fréquente chez l'enfant, avec une incidence annuelle de 4 à 5 cas par million. Bien que 60 à 70 % des patients survivent avec les combinaisons actuelles de chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie, les survivants souffrent souvent d'effets secondaires neurologiques, cognitifs et endocriniens à vie, et ceux appartenant aux groupes à très haut risque ont une probabilité de survie inférieure à 10 %. Le deuxième atelier LifeArc de développement thérapeutique pédiatrique s'est concentré sur ce cancer et a conclu que cibler SRC via un dégradeur est une haute priorité. Pour les groupes de mauvais pronostic, comme le médulloblastome SHH avec amplification de MYCN ou mutation TP53, et le médulloblastome de groupe 3 avec amplification de c-MYC, l'inhibition des fonctions tumorales de c-MYC et MYCN a été priorisée. Pour le médulloblastome WNT de bon pronostic, une approche d'anticorps théranostique radiomarqué a été considérée comme une stratégie innovante pour réduire davantage la toxicité du traitement. De plus, la protéine de surface cellulaire B7-H3 a été identifiée comme présentant des avantages pour les thérapies à base de CAR T-cells et de conjugués anticorps-médicament (ADC). L'atelier a également discuté de stratégies de combinaison, notant que des inhibiteurs sélectifs de PARP-1 pénétrant dans le système nerveux central, de CHK1/2 ou de CDK9 combinés à un inhibiteur d'ATR pourraient être évalués dans des essais cliniques précoces pour les patients à haut risque, après des tests précliniques robustes. Les études précoces devraient être internationales, utiliser des conceptions novatrices pour s'adapter au petit nombre de patients, et inclure des études biologiques corrélatives.

Les tumeurs rhabdoïdes sont des tumeurs malignes du système nerveux central, des reins, du foie et des tissus mous qui touchent principalement les nourrissons et les jeunes enfants, avec un taux de survie globale à cinq ans de 30 à 40 %. Le traitement comprend généralement la chirurgie, une chimiothérapie intensive et la radiothérapie, entraînant des toxicités importantes à court et à long terme, en particulier pour le cerveau en développement des enfants atteints de tumeurs intracrâniennes. Le premier atelier LifeArc de développement thérapeutique pédiatrique sur ces tumeurs a reconnu qu'une biologie commune – l'inactivation biallélique de SMARCB1 (ou rarement SMARCA4) – suggère une approche thérapeutique similaire pour les maladies intra- et extra-crâniennes. L'atelier a priorisé le facteur 5 associé à DDB1-CUL4 (DCAF5) comme cible prometteuse, avec pour objectif clé le développement de petites molécules de liaison et de dégradeurs. Les dégradeurs d'EZH2 ont été considérés comme potentiellement plus bénéfiques que les inhibiteurs d'EZH2. Dans certains sous-groupes, les inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR) et du récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR) peuvent être utiles. L'homologue 2 du double minute de souris (MDM2) a été désigné comme une priorité absolue pour le développement de nouvelles thérapies et les essais de combinaison. L'évaluation préclinique d'inhibiteurs d'EZH2, d'inhibiteurs de MDM2 et d'inhibiteurs sélectifs de l'export nucléaire (SINE) en combinaison devrait orienter les études cliniques à un stade précoce.

Les deux ateliers ont souligné la nécessité d'un développement global coordonné, d'essais internationaux et d'un dialogue réglementaire précoce pour accélérer l'approbation de nouvelles thérapies pour ces cancers rares de l'enfant.