Workshops Internacionais Priorizam Alvos de Medicamentos para Meduloblastoma e Tumores Rabdoides na Infância

Workshops internacionais multidisciplinares estabeleceram alvos terapêuticos prioritários e estratégias de desenvolvimento para dois tipos raros de câncer infantil: meduloblastoma e tumores rabdoides. Ambos os tipos tumorais estão associados a baixa sobrevida em grupos de alto risco e toxicidades significativas de longo prazo relacionadas ao tratamento, impulsionando a necessidade de terapias mais eficazes e menos tóxicas.

O meduloblastoma é o segundo tumor cerebral maligno mais comum em crianças, com incidência anual de 4–5 casos por milhão. Embora 60–70% dos pacientes sobrevivam com as combinações atuais de cirurgia, radioterapia e quimioterapia, os sobreviventes frequentemente enfrentam efeitos colaterais neurológicos, cognitivos e endócrinos ao longo da vida, e aqueles nos grupos de maior risco têm probabilidade de sobrevida inferior a 10%. O segundo LifeArc Paediatric Therapeutic Development Workshop focou neste câncer e concluiu que a direcionamento da SRC por meio de um degradador é uma alta prioridade. Para grupos de mau prognóstico, como meduloblastoma SHH com amplificação de MYCN ou mutação de TP53, e meduloblastoma Grupo 3 com amplificação de c-MYC, a inibição das funções tumorais relevantes de c-MYC e MYCN foi priorizada. Para o meduloblastoma WNT de bom prognóstico, uma abordagem de anticorpo teranóstico radiomarcado foi considerada uma estratégia inovadora para reduzir ainda mais a toxicidade do tratamento. Além disso, a proteína de superfície celular B7-H3 foi identificada como tendo vantagens tanto para terapias com células CAR T quanto para conjugados anticorpo-fármaco (ADC). O workshop também discutiu estratégias de combinação, observando que inibidores seletivos de PARP-1, CHK1/2 ou CDK9 com penetração no sistema nervoso central combinados com um inibidor de ATR poderiam ser avaliados em ensaios clínicos de fase inicial para pacientes de alto risco, após testes pré-clínicos robustos. Estudos de fase inicial devem ser internacionais, empregar desenhos inovadores para acomodar pequeno número de pacientes e incorporar estudos biológicos correlativos.

Os tumores rabdoides são malignidades do sistema nervoso central, rins, fígado e tecidos moles que afetam principalmente lactentes e crianças pequenas, com taxas médias de sobrevida global em cinco anos de 30–40%. O tratamento geralmente inclui cirurgia, quimioterapia intensiva e radioterapia, causando toxicidades substanciais de curto e longo prazo, particularmente no cérebro em desenvolvimento de crianças com tumores intracranianos. O primeiro LifeArc Paediatric Therapeutic Development Workshop sobre esses tumores reconheceu que uma biologia comum — inativação bialélica de SMARCB1 (ou raramente SMARCA4) — sugere uma abordagem terapêutica semelhante para doenças intra e extracranianas. O workshop priorizou o fator 5 associado a DDB1-CUL4 (DCAF5) como um alvo promissor, sendo o desenvolvimento de ligantes de pequenas moléculas e degradadores um objetivo chave. Os degradadores de EZH2 foram considerados potencialmente mais benéficos que os inibidores de EZH2. Em certos subgrupos, inibidores do receptor do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR) e do receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR) podem ser valiosos. O homólogo 2 do duplo minuto de camundongo (MDM2) foi designado como prioridade máxima para o desenvolvimento de novas terapias e ensaios de combinação. A avaliação pré-clínica de inibidores de EZH2, inibidores de MDM2 e inibidores seletivos de exportação nuclear (SINE) em combinação deve impulsionar estudos clínicos em estágio inicial.

Ambos os workshops enfatizaram a necessidade de desenvolvimento global coordenado, ensaios internacionais e diálogo regulatório precoce para acelerar a aprovação de novas terapias para esses cânceres infantis raros.