Nuevos enfoques de terapia CAR-T muestran promesa contra tumores sólidos en estudios preclínicos

Investigadores han logrado avances significativos en el desarrollo de terapias de células CAR-T de próxima generación que muestran promesa contra tumores sólidos en modelos preclínicos, abordando una limitación importante de las inmunoterapias actuales. Dos enfoques distintos—uno que utiliza un sistema de edición génica in vivo y otro que emplea receptores de células T independientes de HLA altamente sensibles—han demostrado la capacidad de eliminar varios tumores sólidos en ratones, expandiendo potencialmente el alcance de las terapias celulares más allá de los cánceres hematológicos.

Un estudio publicado en Nature Magazine por Azalea Therapeutics demuestra que un enfoque CAR-T in vivo puede generar células CAR-T directamente en el cuerpo y eliminar tanto tumores sanguíneos como sólidos en ratones. Mediante el uso de un sistema de edición génica preciso y de múltiples pasos, el equipo pudo dirigirse a las células correctas y a la ubicación correcta en el genoma, abordando uno de los mayores desafíos de seguridad en el campo. Si tiene éxito en humanos, este enfoque podría simplificar la fabricación, expandir el acceso y desbloquear un uso más amplio de las terapias CAR-T.

Por separado, investigadores han desarrollado una nueva terapia de células CAR T que utiliza receptores de células T independientes de HLA (HIT) que pueden eliminar efectivamente diferentes tipos tumorales, como se describe en un artículo reciente en Science. El equipo identificó CD70 como un objetivo terapéutico óptimo debido a su expresión restringida en tumores a través de diferentes tipos tumorales. Aunque se pensaba que CD70 no se expresaba consistentemente en tumores sólidos completos, los investigadores sospechaban que CD70 convencional podría expresarse en todas las células tumorales pero por debajo del umbral de sensibilidad para su detección.

Las células HIT diseñadas son un diseño de células CAR T más sensible que erradicó efectivamente tumores sólidos en modelos preclínicos. Los investigadores generaron ratones que desarrollaron tumores humanos con expresión variable de CD70, incluyendo cáncer renal, ovárico y pancreático—todos tumores clínicamente difíciles de tratar. En estudios comparativos, las células HIT se dirigieron efectivamente a CD70 y erradicaron completamente los tres tipos tumorales, mientras que la terapia convencional de células CAR T mostró eficacia limitada. Este descubrimiento demuestra que CD70 se expresa en todas las células tumorales pero a niveles variables, proporcionando un enfoque efectivo para combatir tumores heterogéneos, lo que ha sido un obstáculo importante para el tratamiento del cáncer.

Los investigadores confirmaron que las células cancerosas que parecían CD70-negativas en realidad retenían expresión de CD70. El análisis computacional de tumores de pacientes reveló expresión de bajo nivel a nivel de ADN, previamente indetectable debido a un mecanismo biológico que silencia la expresión génica. Este trabajo es innovador como el primero en reportar expresión de CD70 en tumores completos inicialmente considerados CD70-heterogéneos.

Otro enfoque innovador involucra la generación in vivo mediada por nanopartículas lipídicas de células inmunes panCAR para inmunoterapia de tumores sólidos. Investigadores han introducido una plataforma de nanopartículas lipídicas trópicas a células inmunes que permite la administración sistémica de ARNm que codifica CAR para la generación in vivo de células inmunes panCAR. Una sola inyección intravenosa de este sistema LNP modifica de manera eficiente y transitoria células T, macrófagos, células dendríticas y células NK a través del bazo, médula ósea y sangre periférica, produciendo una respuesta antitumoral sinérgica y multilineal.

Utilizando el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) como objetivo CAR, la administración repetida de LNP formulado con ARNm HER2-CAR inhibe efectivamente el crecimiento tumoral y prolonga la supervivencia general en tres modelos tumorales murinos de xenoinjerto singénico, sin causar efectos secundarios evidentes. El perfil inmunológico de tumores tratados revela un microambiente tumoral remodelado con un cambio hacia un fenotipo inmunoestimulador, caracterizado por macrófagos M2 reducidos y una mayor presencia de subconjuntos de células T efectoras. Esto establece a LNP-panCAR como una plataforma de terapia celular CAR in vivo de amplia aplicabilidad y lista para usar para inmunoterapia de tumores sólidos.