新型CAR-T疗法在临床前研究中展现对抗实体瘤潜力

研究人员在开发下一代CAR-T细胞疗法方面取得了重大进展，这些疗法在临床前模型中显示出对抗实体瘤的潜力，解决了当前免疫疗法的一个主要局限性。两种不同的方法——一种使用体内基因编辑系统，另一种采用高灵敏度的HLA非依赖性T细胞受体——已证明能够清除小鼠体内的各种实体瘤，可能将细胞疗法的应用范围扩展到血液癌症之外。

Azalea Therapeutics在《自然》杂志上发表的一项研究证明，一种体内CAR-T方法可以直接在体内生成CAR-T细胞，并清除小鼠体内的血液肿瘤和实体瘤。通过使用精确的多步骤基因编辑系统，该团队能够靶向正确的细胞和基因组中的正确位置，解决了该领域最大的安全挑战之一。如果在人类中取得成功，这种方法可以简化制造过程，扩大可及性，并解锁CAR-T疗法的更广泛应用。

另外，研究人员开发了一种使用HLA非依赖性T细胞（HIT）受体的新型CAR T细胞疗法，如《科学》杂志最近发表的一篇文章所述，该疗法可以有效消除不同类型的肿瘤。该团队确定CD70是一个最佳的治疗靶点，因为它在不同肿瘤类型中的肿瘤上表达受限。虽然人们认为CD70在整个实体瘤中并不一致表达，但研究人员怀疑常规CD70可能在所有肿瘤细胞上都有表达，但低于检测的灵敏度阈值。

HIT工程细胞是一种更敏感的CAR T细胞设计，在临床前模型中有效根除了实体瘤。研究人员培育了生长具有不同CD70表达水平的人类肿瘤的小鼠，包括肾癌、卵巢癌和胰腺癌——这些都是临床上难以治疗的肿瘤。在比较研究中，HIT细胞有效靶向CD70并完全根除了所有三种肿瘤类型，而常规CAR T细胞疗法的疗效有限。这一发现表明，CD70在所有肿瘤细胞上均有表达，但水平各异，为对抗异质性肿瘤提供了一种有效方法，而这是癌症治疗的一个主要障碍。

研究人员证实，看似CD70阴性的癌细胞实际上保留了CD70表达。对患者肿瘤的计算分析显示，在DNA水平上存在低水平表达，此前由于一种沉默基因表达的生物学机制而无法检测到。这项工作是开创性的，首次报告了最初被认为是CD70异质性的整个肿瘤中的CD70表达。

另一种创新方法涉及脂质纳米颗粒介导的体内生成panCAR免疫细胞用于实体瘤免疫治疗。研究人员引入了一种免疫细胞趋向性脂质纳米颗粒平台，能够系统递送CAR编码mRNA，用于体内生成panCAR免疫细胞。单次静脉注射这种LNP系统可高效、瞬时地工程化脾脏、骨髓和外周血中的T细胞、巨噬细胞、树突状细胞和NK细胞，产生协同的多谱系抗肿瘤反应。

使用人表皮生长因子受体2（HER2）作为CAR靶点，重复给予配制成HER2-CAR mRNA的LNP可有效抑制肿瘤生长，并在三种小鼠同基因异种移植肿瘤模型中延长总生存期，且不引起明显副作用。对治疗肿瘤的免疫分析显示，肿瘤微环境发生了重塑，向免疫刺激表型转变，其特征是M2样巨噬细胞减少和效应T细胞亚群增加。这确立了LNP-panCAR作为一个广泛适用、即用型的体内CAR细胞治疗平台，用于实体瘤免疫治疗。