Neuartige CAR-T-Ansätze zeigen in präklinischen Studien vielversprechende Ergebnisse gegen solide Tumore
Zwei innovative CAR-T-Ansätze zeigen in präklinischen Studien vielversprechende Ergebnisse gegen solide Tumore. Ein in-vivo-Geneditierungssystem erzeugt CAR-T-Zellen direkt im Körper, während HLA-unabhängige T-Zell-Rezeptoren CD70 in verschiedenen Tumorarten angreifen. Beide Methoden haben in Mausmodellen zur Tumorbeseitigung geführt und könnten die Anwendung von Zelltherapien über Blutkrebs hinaus erweitern.
Forscher haben bedeutende Fortschritte bei der Entwicklung von CAR-T-Zelltherapien der nächsten Generation erzielt, die in präklinischen Modellen vielversprechende Ergebnisse gegen solide Tumore zeigen und damit eine wesentliche Einschränkung aktueller Immuntherapien angehen. Zwei unterschiedliche Ansätze – einer mit einem in-vivo-Geneditierungssystem und ein anderer mit hochsensiblen HLA-unabhängigen T-Zell-Rezeptoren – haben die Fähigkeit demonstriert, verschiedene solide Tumore bei Mäusen zu beseitigen, was die Reichweite von Zelltherapien über Blutkrebs hinaus erweitern könnte.
Eine in Nature Magazine von Azalea Therapeutics veröffentlichte Studie beweist, dass ein in-vivo-CAR-T-Ansatz CAR-T-Zellen direkt im Körper erzeugen und sowohl Blut- als auch solide Tumore bei Mäusen beseitigen kann. Durch die Verwendung eines präzisen, mehrstufigen Geneditierungssystems konnte das Team die richtigen Zellen und den richtigen Ort im Genom anvisieren und damit eine der größten Sicherheitsherausforderungen in diesem Bereich angehen. Wenn dieser Ansatz beim Menschen erfolgreich ist, könnte er die Herstellung vereinfachen, den Zugang erweitern und eine breitere Anwendung von CAR-T-Therapien ermöglichen.
Unabhängig davon haben Forscher eine neuartige CAR-T-Zelltherapie mit HLA-unabhängigen T-Zell-(HIT)-Rezeptoren entwickelt, die verschiedene Tumorarten wirksam eliminieren kann, wie in einem kürzlich erschienenen Artikel in Science beschrieben. Das Team identifizierte CD70 als optimales therapeutisches Ziel aufgrund seiner eingeschränkten Expression auf Tumoren verschiedener Tumorarten. Während man annahm, dass CD70 nicht konsistent in gesamten soliden Tumoren exprimiert wird, vermuteten die Forscher, dass konventionelles CD70 auf allen Tumorzellen exprimiert wird, jedoch unterhalb der Nachweisgrenze liegt.
Die HIT-ingenierten Zellen sind ein sensibleres CAR-T-Zell-Design, das in präklinischen Modellen solide Tumore wirksam auslöschte. Forscher erzeugten Mäuse, die menschliche Tumore mit unterschiedlicher CD70-Expression entwickelten, darunter Nieren-, Eierstock- und Bauchspeicheldrüsenkrebs – alles klinisch schwer behandelbare Tumore. In Vergleichsstudien zielten die HIT-Zellen effektiv auf CD70 ab und löschten alle drei Tumorarten vollständig aus, während konventionelle CAR-T-Zelltherapie nur begrenzte Wirksamkeit zeigte. Diese Entdeckung zeigt, dass CD70 auf allen Tumorzellen exprimiert wird, jedoch in unterschiedlichen Mengen, was einen wirksamen Ansatz zur Bekämpfung heterogener Tumore bietet, was bisher ein großes Hindernis für die Krebsbehandlung darstellte.
Forscher bestätigten, dass Krebszellen, die CD70-negativ erschienen, tatsächlich CD70-Expression beibehielten. Computergestützte Analysen von Patiententumoren zeigten eine niedrige Expression auf DNA-Ebene, die zuvor aufgrund eines biologischen Mechanismus, der die Genexpression stilllegt, nicht nachweisbar war. Diese Arbeit ist bahnbrechend, da sie als erste über CD70-Expression in gesamten Tumoren berichtet, die ursprünglich als CD70-heterogen galten.
Ein weiterer innovativer Ansatz beinhaltet die Lipid-Nanopartikel-vermittelte in-vivo-Erzeugung von panCAR-Immunzellen für die Immuntherapie solider Tumore. Forscher haben eine immunzell-trope Lipid-Nanopartikel-Plattform eingeführt, die die systemische Verabreichung von CAR-kodierender mRNA für die in-vivo-Erzeugung von panCAR-Immunzellen ermöglicht. Eine einzige intravenöse Injektion dieses LNP-Systems modifiziert effizient und vorübergehend T-Zellen, Makrophagen, dendritische Zellen und NK-Zellen über Milz, Knochenmark und peripheres Blut hinweg und erzeugt so eine synergistische, multilineage antitumorale Reaktion.
Unter Verwendung des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors 2 (HER2) als CAR-Ziel hemmt die wiederholte Verabreichung von LNP, formuliert mit HER2-CAR-mRNA, das Tumorwachstum effektiv und verlängert das Gesamtüberleben in drei murinen syngenen Xenograft-Tumormodellen, ohne offensichtliche Nebenwirkungen zu verursachen. Immunprofiling behandelter Tumore zeigt eine umgestaltete Tumor-Mikroumgebung mit einer Verschiebung hin zu einem immunstimulatorischen Phänotyp, gekennzeichnet durch reduzierte M2-ähnliche Makrophagen und eine erhöhte Präsenz von Effektor-T-Zell-Subsets. Dies etabliert LNP-panCAR als eine breit anwendbare, gebrauchsfertige in-vivo-CAR-Zelltherapie-Plattform für die Immuntherapie solider Tumore.