고형암 치료에 새로운 CAR-T 접근법, 전임상 연구서 유망성 보여

연구진이 전임상 모델에서 고형암에 대한 유망성을 보여주는 차세대 CAR-T 세포 치료제 개발에 상당한 진전을 이루었으며, 이는 현재 면역치료의 주요 한계를 해결하고 있다. 체내 유전자 편집 시스템을 사용하는 접근법과 고감도 HLA-독립적 T 세포 수용체를 활용하는 또 다른 접근법이라는 두 가지 구별되는 방법이 마우스에서 다양한 고형암을 제거할 수 있는 능력을 입증했으며, 이는 혈액암을 넘어 세포 치료의 적용 범위를 확장할 가능성이 있다.

Azalea Therapeutics가 Nature Magazine에 발표한 연구는 체내 CAR-T 접근법이 신체 내에서 직접 CAR-T 세포를 생성할 수 있으며 마우스에서 혈액암과 고형암 모두를 제거할 수 있음을 입증했다. 정밀한 다단계 유전자 편집 시스템을 사용함으로써, 연구팀은 올바른 세포와 게놈 내 올바른 위치를 표적으로 삼을 수 있었으며, 이는 해당 분야에서 가장 큰 안전성 문제 중 하나를 해결했다. 인간에서 성공한다면, 이 접근법은 제조 과정을 단순화하고 접근성을 확대하며 CAR-T 치료의 더 넓은 사용을 가능하게 할 수 있다.

별도로, 연구진은 최근 Science에 게재된 논문에서 설명된 바와 같이 다양한 종양 유형을 효과적으로 제거할 수 있는 HLA-독립적 T 세포(HIT) 수용체를 사용한 새로운 CAR T 세포 치료법을 개발했다. 연구팀은 CD70이 다양한 종양 유형에 걸쳐 종양에 제한적으로 발현되기 때문에 최적의 치료 표적으로 확인했다. CD70이 전체 고형암 전체에 걸쳐 일관되게 발현되지 않는 것으로 생각되었지만, 연구진은 기존의 CD70이 모든 종양 세포에서 발현되지만 검출 감도 임계값 미만일 수 있다고 의심했다.

HIT 공학 세포는 전임상 모델에서 고형암을 효과적으로 근절하는 더 민감한 CAR T 세포 설계다. 연구진은 신장암, 난소암, 췌장암을 포함한 다양한 CD70 발현을 가진 인간 종양을 성장시키는 마우스를 생성했으며, 이 모든 것은 임상적으로 치료가 어려운 종양이다. 비교 연구에서 HIT 세포는 CD70을 효과적으로 표적으로 삼아 세 가지 종양 유형을 모두 완전히 근절한 반면, 기존의 CAR T 세포 치료는 제한된 효능을 보였다. 이 발견은 CD70이 모든 종양 세포에서 발현되지만 다양한 수준으로 발현된다는 것을 입증하며, 이는 암 치료의 주요 장애물이었던 이질적 종양에 대항하는 효과적인 접근법을 제공한다.

연구진은 CD70 음성으로 보였던 암 세포가 실제로 CD70 발현을 유지하고 있음을 확인했다. 환자 종양의 계산적 분석은 유전자 발현을 침묵시키는 생물학적 메커니즘으로 인해 이전에는 검출되지 않았던 DNA 수준에서의 저수준 발현을 밝혀냈다. 이 연구는 처음에 CD70-이질적이라고 생각되었던 전체 종양 전체에 걸친 CD70 발현을 보고한 최초의 연구로서 획기적이다.

또 다른 혁신적인 접근법은 고형암 면역치료를 위한 panCAR 면역 세포의 지질 나노입자 매개 체내 생성을 포함한다. 연구진은 체내에서 panCAR 면역 세포 생성을 위한 CAR 인코딩 mRNA의 전신 전달을 가능하게 하는 면역 세포 친화적 지질 나노입자 플랫폼을 도입했다. 이 LNP 시스템의 단일 정맥 주사는 비장, 골수 및 말초 혈액에 걸쳐 T 세포, 대식세포, 수지상 세포 및 NK 세포를 효율적이고 일시적으로 공학 처리하여 시너지 효과를 내는 다계통 항종양 반응을 생성한다.

인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2)를 CAR 표적으로 사용하여, HER2-CAR mRNA로 제형화된 LNP의 반복 투여는 명백한 부작용 없이 세 가지 마우스 동계 이식 종양 모델에서 종양 성장을 효과적으로 억제하고 전체 생존 기간을 연장한다. 치료된 종양의 면역 프로파일링은 감소된 M2 유사 대식세포와 효과기 T 세포 아집단의 증가된 존재로 특징지어지는 면역 자극 표현형으로의 전환과 함께 재구성된 종양 미세환경을 보여준다. 이는 LNP-panCAR을 고형암 면역치료를 위한 광범위하게 적용 가능한, 준비된 체내 CAR 세포 치료 플랫폼으로 확립한다.