De nouvelles approches de thérapie CAR-T montrent des résultats prometteurs contre les tumeurs solides dans des études précliniques

Les chercheurs ont réalisé des progrès significatifs dans le développement de thérapies cellulaires CAR-T de nouvelle génération qui montrent des résultats prometteurs contre les tumeurs solides dans des modèles précliniques, abordant ainsi une limitation majeure des immunothérapies actuelles. Deux approches distinctes—l'une utilisant un système d'édition génique in vivo et l'autre employant des récepteurs de cellules T hautement sensibles indépendants du HLA—ont démontré la capacité d'éliminer diverses tumeurs solides chez la souris, élargissant potentiellement la portée des thérapies cellulaires au-delà des cancers du sang.

Une étude publiée dans Nature Magazine par Azalea Therapeutics prouve qu'une approche CAR-T in vivo peut générer des cellules CAR-T directement dans l'organisme et éliminer à la fois les tumeurs sanguines et solides chez la souris. En utilisant un système d'édition génique précis et multi-étapes, l'équipe a pu cibler les bonnes cellules et le bon emplacement dans le génome, abordant ainsi l'un des plus grands défis de sécurité dans ce domaine. Si elle réussit chez l'humain, cette approche pourrait simplifier la fabrication, élargir l'accès et débloquer une utilisation plus large des thérapies CAR-T.

Séparément, des chercheurs ont développé une nouvelle thérapie par cellules CAR T utilisant des récepteurs de cellules T indépendants du HLA (HIT) qui peuvent efficacement éliminer différents types de tumeurs, comme décrit dans un article récent de Science. L'équipe a identifié CD70 comme une cible thérapeutique optimale en raison de son expression restreinte sur les tumeurs à travers différents types tumoraux. Bien que l'on pensait que CD70 n'était pas exprimé de manière cohérente dans l'ensemble des tumeurs solides, les chercheurs ont suspecté que le CD70 conventionnel pourrait être exprimé sur toutes les cellules tumorales mais en dessous du seuil de sensibilité pour la détection.

Les cellules HIT modifiées sont une conception de cellules CAR T plus sensible qui a efficacement éradiqué les tumeurs solides dans des modèles précliniques. Les chercheurs ont généré des souris qui développaient des tumeurs humaines avec une expression variable de CD70, incluant des cancers du rein, de l'ovaire et du pancréas—toutes des tumeurs cliniquement difficiles à traiter. Dans des études comparatives, les cellules HIT ont efficacement ciblé CD70 et complètement éradiqué les trois types de tumeurs, tandis que la thérapie conventionnelle par cellules CAR T a montré une efficacité limitée. Cette découverte démontre que CD70 est exprimé sur toutes les cellules tumorales mais à des niveaux variables, fournissant une approche efficace pour combattre les tumeurs hétérogènes, ce qui a été un obstacle majeur au traitement du cancer.

Les chercheurs ont confirmé que les cellules cancéreuses qui semblaient CD70-négatives conservaient en réalité l'expression de CD70. L'analyse computationnelle des tumeurs de patients a révélé une expression de faible niveau au niveau de l'ADN, précédemment indétectable en raison d'un mécanisme biologique qui silencie l'expression génique. Ce travail est révolutionnaire car il est le premier à rapporter l'expression de CD70 dans l'ensemble des tumeurs initialement considérées comme CD70-hétérogènes.

Une autre approche innovante implique la génération in vivo médiée par nanoparticules lipidiques de cellules immunitaires panCAR pour l'immunothérapie des tumeurs solides. Les chercheurs ont introduit une plateforme de nanoparticules lipidiques à tropisme immunocellulaire qui permet l'administration systémique d'ARNm codant pour le CAR pour la génération in vivo de cellules immunitaires panCAR. Une seule injection intraveineuse de ce système LNP modifie efficacement et transitoirement les cellules T, les macrophages, les cellules dendritiques et les cellules NK à travers la rate, la moelle osseuse et le sang périphérique, produisant une réponse antitumorale synergique et multilignée.

Utilisant le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) comme cible CAR, l'administration répétée de LNP formulé avec de l'ARNm HER2-CAR inhibe efficacement la croissance tumorale et prolonge la survie globale dans trois modèles tumoraux murins de xénogreffe syngénique, sans causer d'effets secondaires évidents. Le profilage immunologique des tumeurs traitées révèle un microenvironnement tumoral remodelé avec un déplacement vers un phénotype immunostimulant, caractérisé par une réduction des macrophages de type M2 et une présence accrue de sous-ensembles de cellules T effectrices. Cela établit LNP-panCAR comme une plateforme de thérapie cellulaire CAR in vivo prête à l'emploi et largement applicable pour l'immunothérapie des tumeurs solides.