固形腫瘍に対する新規CAR-Tアプローチ、前臨床研究で有望な結果を示す

研究者らは、現在の免疫療法の主要な制限に対処し、前臨床モデルで固形腫瘍に対して有望な結果を示す次世代CAR-T細胞療法の開発において重要な進展を遂げた。in vivo遺伝子編集システムを使用するアプローチと、高感度のHLA非依存性T細胞受容体を採用するアプローチという2つの異なる方法が、マウスにおいて様々な固形腫瘍を消失させる能力を実証し、細胞療法の適用範囲を血液がん以外にも拡大する可能性がある。

Azalea TherapeuticsによるNature Magazineに掲載された研究は、in vivo CAR-Tアプローチが体内で直接CAR-T細胞を生成し、マウスにおいて血液腫瘍と固形腫瘍の両方を消失させることができることを証明している。精密な多段階遺伝子編集システムを使用することで、チームは適切な細胞とゲノム内の適切な位置を標的にすることができ、この分野における最大の安全性課題の一つに対処した。ヒトで成功すれば、このアプローチは製造を簡素化し、アクセスを拡大し、CAR-T療法のより広範な使用を可能にする可能性がある。

別の研究では、研究者らはHLA非依存性T細胞（HIT）受容体を使用した新規CAR T細胞療法を開発し、Science誌の最近の記事で説明されているように、異なる腫瘍タイプを効果的に排除できる。チームは、異なる腫瘍タイプにわたる腫瘍上の発現が制限されているため、CD70を最適な治療標的として特定した。CD70は固形腫瘍全体で一貫して発現していないと考えられていたが、研究者らは従来のCD70がすべての腫瘍細胞で発現しているが、検出の感度閾値を下回っている可能性を疑った。

HITエンジニアリング細胞は、前臨床モデルで固形腫瘍を効果的に根絶する、より感度の高いCAR T細胞設計である。研究者らは、腎臓、卵巣、膵臓がんを含む様々なCD70発現を示すヒト腫瘍を成長させるマウスを生成した。これらはすべて臨床的に治療が困難な腫瘍である。比較研究において、HIT細胞はCD70を効果的に標的とし、3つの腫瘍タイプすべてを完全に根絶した一方で、従来のCAR T細胞療法は限定的な有効性しか示さなかった。この発見は、CD70がすべての腫瘍細胞で発現しているが、レベルが異なることを実証し、がん治療の主要な障害であった不均一な腫瘍に対抗する効果的なアプローチを提供する。

研究者らは、CD70陰性に見えたがん細胞が実際にはCD70発現を保持していることを確認した。患者腫瘍の計算機解析により、DNAレベルでの低レベル発現が明らかになり、これは以前は遺伝子発現をサイレンシングする生物学的メカニズムにより検出できなかった。この研究は、当初CD70不均一と考えられていた腫瘍全体でのCD70発現を報告した最初の画期的な成果である。

もう一つの革新的なアプローチは、固形腫瘍免疫療法のためのpanCAR免疫細胞の脂質ナノ粒子媒介in vivo生成を含む。研究者らは、panCAR免疫細胞のin vivo生成のためのCARをコードするmRNAの全身送達を可能にする免疫細胞向性脂質ナノ粒子プラットフォームを導入した。このLNPシステムの単回静脈内投与は、脾臓、骨髄、末梢血にわたるT細胞、マクロファージ、樹状細胞、NK細胞を効率的かつ一時的にエンジニアリングし、相乗的な多系統抗腫瘍反応を生み出す。

ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）をCAR標的として使用し、HER2-CAR mRNAで調製したLNPの反復投与は、明らかな副作用を引き起こすことなく、3つのマウス同系異種移植腫瘍モデルにおいて腫瘍増殖を効果的に抑制し、全生存期間を延長する。治療された腫瘍の免疫プロファイリングは、M2様マクロファージの減少とエフェクターT細胞サブセットの増加を特徴とする、免疫刺激表現型へのシフトを示す再構築された腫瘍微小環境を明らかにする。これは、固形腫瘍免疫療法のための広く適用可能なオフザシェルフin vivo CAR細胞療法プラットフォームとしてLNP-panCARを確立する。