Novas Abordagens de CAR-T Mostram Promessa Contra Tumores Sólidos em Estudos Pré-clínicos
Duas abordagens inovadoras de CAR-T mostram promessa contra tumores sólidos em estudos pré-clínicos. Um sistema de edição gênica in vivo gera células CAR-T diretamente no corpo, enquanto receptores de células T independentes de HLA direcionam o CD70 em vários tipos de tumores. Ambos os métodos demonstraram eliminação tumoral em modelos murinos, potencialmente expandindo as aplicações da terapia celular além dos cânceres sanguíneos.
Pesquisadores fizeram progressos significativos no desenvolvimento de terapias de células CAR-T de próxima geração que mostram promessa contra tumores sólidos em modelos pré-clínicos, abordando uma grande limitação das imunoterapias atuais. Duas abordagens distintas—uma usando um sistema de edição gênica in vivo e outra empregando receptores de células T independentes de HLA altamente sensíveis—demonstraram a capacidade de eliminar vários tumores sólidos em camundongos, potencialmente expandindo o alcance das terapias celulares além dos cânceres sanguíneos.
Um estudo publicado na Nature Magazine pela Azalea Therapeutics prova que uma abordagem de CAR-T in vivo pode gerar células CAR-T diretamente no corpo e eliminar tanto tumores sanguíneos quanto sólidos em camundongos. Usando um sistema de edição gênica preciso e multi-etapas, a equipe foi capaz de direcionar as células certas e o local certo no genoma, abordando um dos maiores desafios de segurança na área. Se bem-sucedida em humanos, esta abordagem poderia simplificar a fabricação, expandir o acesso e desbloquear um uso mais amplo das terapias CAR-T.
Separadamente, pesquisadores desenvolveram uma nova terapia de células CAR T usando receptores de células T independentes de HLA (HIT) que podem efetivamente eliminar diferentes tipos de tumores, conforme descrito em um artigo recente na Science. A equipe identificou o CD70 como um alvo terapêutico ideal devido à sua expressão restrita em tumores através de diferentes tipos tumorais. Embora se pensasse que o CD70 não era consistentemente expresso em tumores sólidos inteiros, os pesquisadores suspeitaram que o CD70 convencional poderia ser expresso em todas as células tumorais, mas abaixo do limiar de sensibilidade para detecção.
As células HIT projetadas são um design de células CAR T mais sensível que efetivamente erradicou tumores sólidos em modelos pré-clínicos. Pesquisadores geraram camundongos que desenvolveram tumores humanos com expressão variável de CD70, incluindo câncer renal, ovariano e pancreático—todos tumores clinicamente difíceis de tratar. Em estudos comparativos, as células HIT efetivamente direcionaram o CD70 e erradicaram completamente todos os três tipos de tumores, enquanto a terapia convencional de células CAR T mostrou eficácia limitada. Esta descoberta demonstra que o CD70 é expresso em todas as células tumorais, mas em níveis variados, fornecendo uma abordagem eficaz para combater tumores heterogêneos, o que tem sido um grande obstáculo para o tratamento do câncer.
Pesquisadores confirmaram que células cancerígenas que pareciam CD70-negativas na verdade mantinham expressão de CD70. Análise computacional de tumores de pacientes revelou expressão de baixo nível no nível de DNA, anteriormente indetectável devido a um mecanismo biológico que silencia a expressão gênica. Este trabalho é revolucionário como o primeiro a relatar expressão de CD70 em tumores inteiros inicialmente considerados CD70-heterogêneos.
Outra abordagem inovadora envolve a geração in vivo mediada por nanopartículas lipídicas de células imunes panCAR para imunoterapia de tumores sólidos. Pesquisadores introduziram uma plataforma de nanopartículas lipídicas trópicas para células imunes que permite a entrega sistêmica de mRNA codificante de CAR para a geração in vivo de células imunes panCAR. Uma única injeção intravenosa deste sistema LNP efetivamente e transitoriamente modifica células T, macrófagos, células dendríticas e células NK através do baço, medula óssea e sangue periférico, produzindo uma resposta antitumoral sinérgica e multilinhagem.
Usando o receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) como alvo do CAR, a administração repetida de LNP formulada com mRNA HER2-CAR efetivamente inibe o crescimento tumoral e prolonga a sobrevida geral em três modelos tumorais murinos de xenoenxerto singênico, sem causar efeitos colaterais óbvios. O perfil imunológico de tumores tratados revela um microambiente tumoral remodelado com uma mudança para um fenótipo imunostimulatório, caracterizado por redução de macrófagos do tipo M2 e aumento da presença de subconjuntos de células T efetoras. Isto estabelece o LNP-panCAR como uma plataforma de terapia celular CAR in vivo de prateleira e amplamente aplicável para imunoterapia de tumores sólidos.