Terapia con células CAR T en LLA-B R/R: altas tasas de remisión, nueva opción alogénica e impacto pronóstico de TP53
En la LLA-B R/R, la terapia con células CAR-T muestra una tasa de remisión completa combinada del 83,4%, y los constructos 4-1BB dirigidos a CD19 ofrecen la mejor eficacia y seguridad. Un ensayo de fase 1 de ThisCAR-T alogénico no editado genéticamente mostró actividad prometedora, y las alteraciones de TP53 emergieron como un fuerte factor pronóstico adverso.
La terapia con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) ha revolucionado el panorama terapéutico de la leucemia linfoblástica aguda de precursores B recidivante/refractaria (LLA-B R/R), con una tasa de remisión completa combinada del 83,4% en 40 ensayos clínicos, pero las respuestas duraderas siguen siendo un gran desafío. Un estudio de fase 1 de ThisCAR-T, un producto alogénico de células CAR-T dirigido a CD19 sin edición génica, demostró un perfil de seguridad favorable y una actividad antileucémica prometedora, mientras que un estudio retrospectivo identificó las alteraciones de TP53 como un fuerte factor pronóstico adverso en pacientes pediátricos y adultos jóvenes tratados con tisagenlecleucel.
La terapia autóloga con células CAR-T es eficaz en la LLA-B R/R, pero su aplicación clínica está limitada por fallos de fabricación, altos costos y acceso restringido. Las células CAR-T alogénicas editadas genéticamente ofrecen una alternativa de disponibilidad inmediata, aunque persisten preocupaciones sobre la inestabilidad genómica y la enfermedad de injerto contra huésped (EICH).
En el estudio de fase 1, once pacientes fueron tratados con dosis crecientes de ThisCAR-T de 1 × 10^6, 3 × 10^6 y 5 × 10^6 células/kg. Un paciente se retiró después de la infusión. Entre los diez pacientes restantes, ocho desarrollaron síndrome de liberación de citoquinas, incluidos siete con grado 1-2 y uno con grado 3. El síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias ocurrió en dos pacientes (grado 1 y grado 4, respectivamente). No se observó EICH. En el día 28, 8 de los 9 pacientes evaluables lograron remisión completa (RC) o RC con recuperación hematológica incompleta (RCi). Con una mediana de seguimiento de 31 meses, las tasas de supervivencia libre de progresión y supervivencia global a 1 año fueron del 30% y 40%, respectivamente.
Un estudio retrospectivo unicéntrico de 69 pacientes pediátricos y adultos jóvenes con LLA-B R/R tratados con tisagenlecleucel evaluó el impacto pronóstico de las alteraciones de TP53 (mutaciones y/o deleciones). Entre los 49 pacientes con muestras disponibles, 17 (34,7%) presentaban alteraciones de TP53. Estos pacientes mostraron tasas de remisión significativamente más bajas (68,8% vs. 93,8%, p = 0,033) y peor supervivencia libre de eventos (SLE) y supervivencia global (SG), independientemente del grupo de riesgo genético. La SLE mediana fue de 3,8 meses (IC 95%: 1,2–NE) para aquellos con alteraciones de TP53 frente a 50,9 meses (IC 95%: 23,9–NE) para TP53 de tipo salvaje. La SLE y la SG a tres años fueron del 33,1% y 37,2% para los pacientes con alteración de TP53, en comparación con el 56,2% y el 81,2% para TP53 de tipo salvaje (p = 0,0069 y p = 0,0010, respectivamente). Los hallazgos identifican las alteraciones de TP53 como un fuerte factor pronóstico adverso, y el cribado puede guiar estrategias adaptadas al riesgo, incluida la consolidación temprana con trasplante de células madre hematopoyéticas.
Una revisión sistemática y metanálisis que comparó la eficacia y seguridad de diferentes constructos de células CAR-T en 40 ensayos clínicos, que incluyeron a 1.540 pacientes con LLA-B R/R, encontró una tasa de remisión completa combinada del 83,4% (I² = 49%) y una tasa de remisión completa negativa para enfermedad mínima residual (RC/RCi EMRneg) del 92,7% (I² = 48%). Los constructos con dominio coestimulador 4-1BB mostraron tasas más altas de RC/RCi EMRneg en comparación con CD28 (94,0% vs. 84,4%, p = 0,048) y una menor incidencia de síndrome de neurotoxicidad asociado a células efectoras inmunitarias. Además, los productos de células CAR-T dirigidos a CD19 o CD19/CD22 presentaron tasas más altas de RC/RCi EMRneg que aquellos dirigidos solo a CD22. Los hallazgos sugieren que la terapia con células CAR-T basada en 4-1BB dirigida a CD19 ofrece el mejor perfil de eficacia y seguridad en la LLA-B R/R.