FDA genehmigt monatliches Dosierungsschema für Rybrevant Faspro bei EGFR-mutiertem Lungenkrebs

Die U.S. Food and Drug Administration hat ein neues einmal monatliches Dosierungsschema für Rybrevant Faspro (amivantamab und hyaluronidase-lpuj) in Kombination mit oralem Lazcluze (lazertinib) für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit Mutation des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) genehmigt. Patientinnen und Patienten können bereits ab Woche 5 auf die monatliche Dosierung umgestellt werden, nachdem sie in den Wochen 1 bis 4 wöchentliche Injektionen erhalten haben.

Das neu genehmigte Schema erzielt konsistente Ergebnisse im Vergleich zu dem zuvor genehmigten zweiwöchentlichen subkutanen Dosierungsregime. Daten, die das monatliche Dosierungsschema stützen, wurden kürzlich auf der World Conference on Lung Cancer 2025 vorgestellt. Ergebnisse der Studie PALOMA-2 zeigten, dass Rybrevant Faspro einmal monatlich in Kombination mit Lazcluze bei zuvor unbehandelten Patientinnen und Patienten mit EGFR-mutiertem fortgeschrittenem NSCLC eine hohe objektive Ansprechrate erzielte.

Verabreichungsbedingte Reaktionen traten bei 12% der Patientinnen und Patienten unter monatlicher Dosierung auf, verglichen mit 13% unter zweiwöchentlicher subkutaner Dosierung und 66% unter historischen Daten zur intravenösen Verabreichung. Venöse thromboembolische Ereignisse waren zwischen monatlicher und zweiwöchentlicher subkutaner Dosierung ebenfalls vergleichbar. Diese Ereignisse traten bei 13% der Patientinnen und Patienten unter monatlicher Dosierung auf, verglichen mit 11% bei Patientinnen und Patienten, die eine zweiwöchentliche subkutane Dosierung mit Antikoagulation erhielten, und 38% in historischen intravenösen Daten ohne Antikoagulation.

Unter dem monatlichen Schema wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert. Nur 8% der Patientinnen und Patienten setzten amivantamab aufgrund behandlungsbedingter Nebenwirkungen ab. Die mittleren Plasmakonzentrationen waren mit historischen intravenösen sowie zweiwöchentlichen subkutanen Dosierungen konsistent und stützten damit die pharmakokinetische Vergleichbarkeit.

Die Genehmigung baut auf der früheren FDA-Zulassung von Rybrevant Faspro auf, durch die sich die Verabreichungszeit von Stunden bei intravenöser Gabe auf Minuten bei subkutaner Injektion verkürzte. Im Vergleich zur intravenösen Verabreichung bietet Rybrevant Faspro eine deutlich höhere Patientinnen- und Patientenfreundlichkeit sowie eine geringere Belastung der Gesundheitsressourcen, indem sich die Verabreichungszeit von mehreren Stunden auf fünf Minuten reduziert.

PALOMA-2 ist eine offene Phase-2-Studie, die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von subkutanem amivantamab in der Erstlinie untersucht, das per manueller Injektion in Kombination mit Lazcluze und/oder Chemotherapie bei Patientinnen und Patienten mit EGFR-mutiertem fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC verabreicht wird. Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate.

Die Studie MARIPOSA ist eine randomisierte Phase-3-Studie, in die 1.074 Patientinnen und Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit EGFR-Exon-19-Deletionen oder EGFR-Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen eingeschlossen wurden. Die Studie verglich Rybrevant plus Lazcluze versus Tagrisso (osimertinib) sowie versus Lazcluze allein in der Erstlinienbehandlung. Der primäre Endpunkt ist das progressionsfreie Überleben, beurteilt durch eine verblindete unabhängige zentrale Review.

Eine Analyse aus MARIPOSA, die auf dem World Congress on Lung Cancer 2025 präsentiert wurde, zeigte, dass die Kombination im Erstlinien-Setting die Entwicklung von EGFR- und MET-getriebener Resistenz im Vergleich zu Tagrisso signifikant reduzierte. MET-Amplifikationen traten bei 3% der Patientinnen und Patienten unter der Kombination auf, verglichen mit 13% unter Tagrisso. Sekundäre EGFR-Mutationen wie C797S wurden bei 1% der Patientinnen und Patienten unter der Kombination berichtet, gegenüber 8% unter Tagrisso. Eine erworbene MET-Amplifikation führte bei 23% der Patientinnen und Patienten unter Tagrisso innerhalb von sechs Monaten zu einem frühen Absetzen, verglichen mit 4% unter der Kombination.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 37,8 Monaten zeigte Rybrevant plus Lazcluze im Vergleich zu osimertinib eine statistisch signifikante Reduktion des Sterberisikos (Hazard Ratio 0,75; 95%-Konfidenzintervall 0,61–0,92, P=0,0048). Das mediane Gesamtüberleben war unter der Kombination noch nicht erreicht (95%-KI: 42,9–nicht schätzbar), und der Überlebensvorteil wird voraussichtlich über vier Jahre hinausgehen – mindestens ein Jahr über dem Median von drei Jahren, der unter osimertinib beobachtet wurde (36,7 Monate; 95%-KI: 33,4–41,0).

Auf Grundlage der Ergebnisse der Phase-3-Studie PALOMA-3 lieferte Rybrevant Faspro konsistente Ergebnisse im Vergleich zu Rybrevant und erreichte beide ko-primären pharmakokinetischen Endpunkte, gemessen an den amivantamab-Spiegeln im Blut. Daten, die auf dem Annual Meeting der American Society of Clinical Oncology 2024 präsentiert und im Journal of Clinical Oncology veröffentlicht wurden, zeigten, dass der subkutane Studienarm im Vergleich zum intravenösen Arm eine längere Ansprechdauer, ein verbessertes progressionsfreies Überleben und ein längeres Gesamtüberleben aufwies. Das mediane Gesamtüberleben war bei Patientinnen und Patienten, die im subkutanen Arm in Kombination mit Lazcluze behandelt wurden, deutlich höher (HR 0,62; 95%-KI, 0,42–0,92; nominales P=0,02). Nach 12 Monaten lebten 65% der Patientinnen und Patienten mit subkutaner Verabreichung, verglichen mit 51% unter intravenöser Verabreichung.

In einer separaten Entwicklung erteilte die FDA für subkutanes Rybrevant Faspro als Monotherapie für Erwachsene mit fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs die Breakthrough Therapy Designation. Die Einstufung gilt für Patientinnen und Patienten mit rezidiviertem oder metastasiertem, nicht mit dem humanen Papillomavirus (HPV) assoziiertem Krebs nach Krankheitsprogress unter oder nach platinbasierter Chemotherapie sowie einem PD-1- oder PD-L1-Inhibitor.

Die Breakthrough Therapy Designation wird durch Daten aus der offenen Phase-1b/2-Studie OrigAMI-4 gestützt. Die Ergebnisse wurden auf dem Kongress der European Society for Medical Oncology 2025 vorgestellt und zeigen bei einer stark vorbehandelten Patientinnen- und Patientenpopulation eine vielversprechende klinische Aktivität mit raschen und anhaltenden Ansprechraten.

Subkutanes amivantamab wird weiter in der laufenden Phase-3-Studie OrigAMI-5 untersucht, die die subkutane Formulierung von amivantamab in Kombination mit Keytruda (pembrolizumab) und carboplatin versus 5-fluorouracil (5FU) plus pembrolizumab und platinbasierter Chemotherapie (cisplatin oder carboplatin) bei HPV-unabhängigem rezidiviertem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs – unabhängig von der PD-L1-Expression – bewertet.

Rybrevant Faspro ist bei Patientinnen und Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen hyaluronidase oder einen der sonstigen Bestandteile kontraindiziert. Die Therapie kann Überempfindlichkeits- und verabreichungsbedingte Reaktionen verursachen, einschließlich Dyspnoe, Flush, Fieber, Schüttelfrost, thorakalem Unwohlsein, Hypotonie und Erbrechen. In PALOMA-3 traten verabreichungsbedingte Reaktionen aller Grade bei 13% der Patientinnen und Patienten auf, und 0,5% waren Grad 3 (schwer). Die meisten traten bei der Initialdosis auf.

Rybrevant Faspro ist für alle Indikationen von Rybrevant (amivantamab-vmjw) zugelassen. Rybrevant Faspro ist in mehreren Situationen für lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes nicht kleinzelliges Lungenkarzinom zugelassen und wird zudem bei weiteren soliden Tumoren, einschließlich kolorektalem Karzinom, untersucht.