Arzneimittelforschung verlagert sich auf neue Zielstrukturen: RNA, Zelloberflächenproteine und sequenzbasierte KI

Die wissenschaftliche Gemeinschaft hat enorme Fortschritte bei der Fähigkeit gemacht, Proteinziele zu identifizieren und vorherzusagen, und ist von Ansätzen der zellulären Gesamtanalyse zu Technologien mit Auflösungen vorangeschritten, die inzwischen nahezu subzelluläres Niveau erreichen. Trotz dieser Erfolge bleiben grundlegende Fragen in der Arzneimittelforschung schwer zu beantworten: Wurde das ideale Proteinziel identifiziert, und ist es für eine Intervention leicht zugänglich, um die Entwicklungspipeline zu beschleunigen und das Ausscheiden von Kandidaten zu reduzieren?

Heute wird geschätzt, dass 60% bis 70% aller auf dem Markt befindlichen Arzneimittel auf Zelloberflächenproteine abzielen, darunter monoklonale Antikörper, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate und CAR T-Zell-Therapien. Dies obwohl die zugrunde liegende Arzneimittelforschung für diese Therapien ohne ein Werkzeug durchgeführt wurde, das speziell auf Zelloberflächenproteine ausgerichtet ist.

Traditionelle Proteinziele werden zunehmend gesättigt, was das Interesse an alternativen Ansätzen antreibt. RNA-basierte Therapeutika haben in den letzten Jahren viel Aufmerksamkeit erhalten. 2016 wurde eine Antisense-Oligonukleotidtherapie für spinale Muskelatrophie zugelassen, und 2018 erhielt das erste RNA-Interferenz-Therapeutikum eine Zulassung. Darüber hinaus wurde der Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2024 für die Entdeckung der microRNA und ihre Rolle bei der posttranskriptionellen Genregulation vergeben.

RNA-basierte Therapeutika wurden jedoch häufig durch Herausforderungen bei der Verabreichung behindert – bedingt durch die große, hydrophile Natur von RNA und ihre Anfälligkeit für Abbau. Es wird argumentiert, dass RNA-gerichtete kleine Moleküle (small molecules) dieselbe Intervention auf Transkriptionsniveau bieten könnten, dabei aber zusätzliche Vorteile wie orale Verfügbarkeit und skalierbare Herstellung mit sich bringen.

Die traditionelle Wirkstoffforschung mit kleinen Molekülen beruht auf der Identifizierung klar definierter Bindungstaschen, was im Vergleich zu Proteinen nicht gut zur dynamischen Natur und relativen thermodynamischen Instabilität von RNA passt. Dennoch haben Fortschritte im Verständnis der RNA-Strukturbiologie und Hochdurchsatz-Screening-Techniken (high-throughput screening) die Identifizierung von RNA–Small-Molecule-Bindungsinteraktionen ermöglicht. Die zentrale Herausforderung hat sich inzwischen von der Identifizierung von RNA-Bindern hin zur Verbesserung der RNA-Selektivität verlagert.

Eine Reihe von Partnerschaften mit Biotechs, die sich auf RNA-modulierende kleine Moleküle konzentrieren, hat das wachsende Interesse der Big Pharma an diesem Bereich signalisiert. Allein 2025 kündigte Merck KGaA eine Zusammenarbeit mit Skyhawk Therapeutics in einem Deal im Wert von bis zu $2bn an; Daiichi Sankyo ging eine Partnerschaft mit Wayfinder Biosciences zur Nutzung seiner Wirkstoffforschungsplattform bei neurodegenerativen Erkrankungen ein, und Astellas Pharma legte Pläne für eine Kooperation mit xFOREST offen, um dessen auf RNA-Splicing ausgerichtete Wirkstoffforschungsplattform zu nutzen.

Der Fortschritt des Sektors wurde unter anderem durch den wegweisenden Erfolg eines oralen SMA-Arzneimittels vorangetrieben, das 2020 erstmals eine FDA-Zulassung erhielt. SMA ist durch einen Mangel an SMN-Protein gekennzeichnet. Das Arzneimittel bindet an zwei Stellen auf Exon 7 der SMN2 prä-mRNA – nämlich ESE2 und 5'ss – um deren Einbau in das reife Transkript zu fördern und dadurch die Spiegel funktionellen SMN-Proteins zu erhöhen.

Das klinisch aktive Unternehmen Remix Therapeutics arbeitete mit Johnson & Johnson zusammen und gewährte exklusive Rechte an drei spezifischen Zielstrukturen in Immunologie und Onkologie, gegen eine Vorabzahlung von $45m sowie weitere Zahlungen, die potenziell $1bn übersteigen könnten. Im Januar 2024 ging Remix eine Partnerschaft mit einem weiteren Unternehmen zur Entdeckung und Entwicklung von Small-Molecule-Therapeutika ein, die die RNA-Prozessierung modulieren. Der Deal umfasste eine Vorabzahlung von $30m sowie bis zu $1.12bn an Meilensteinzahlungen und Lizenzgebühren.

Im Bereich der Zelloberflächenproteine dienen diese Proteine als primäre Kommunikations- und Regulationsschnittstelle zwischen einer Zelle und ihrer Umgebung; sie fungieren als zugängliches biologisches Eingangstor für therapeutische Interventionen. Zelloberflächenproteine, die in ihrer Gesamtheit als „Surfaceome“ verstanden werden können, sind aus verschiedenen Gründen notorisch schwer zu untersuchen. Die meisten Proteine sind auf der Zellmembran nicht statisch. Sie sind transient und verändern sich aktiv in Abhängigkeit vom Zellzustand, von Umweltreizen und von Krankheit.

Obwohl Plasmamembranproteine etwa 2% der gesamten Proteinabundanz ausmachen, sind sie hochrelevant und gut therapeutisch adressierbar, wie die Zahl der von der FDA zugelassenen Arzneimittel zeigt, die auf Zellmembranproteine abzielen. Diese Proteine sind hydrophob, heterogen und häufig in geringer Menge vorhanden, was ihre Isolierung erschwert. Da die funktionelle Zelloberfläche nur 10 nm bis 50 nm beträgt, müssen Analysewerkzeuge eine außergewöhnliche räumliche Präzision und Sensitivität aufweisen, um Oberflächenproteine präzise zu erfassen – ohne das gesamte Rauschen, das durch Kontamination mit intrazellulären Proteinen verursacht wird.

Bei der Zielidentifizierung wird Erfolg sowohl durch biologische Relevanz als auch durch physische Zugänglichkeit definiert. Die Surfaceome-Analyse konzentriert sich auf krankheitsassoziierte Proteine an der Zellmembran, wo therapeutische Wirkstoffe ihre Zielstrukturen direkt binden können, wodurch die Wahrscheinlichkeit der Wirksamkeit maximiert wird. Für die Biomarker-Entdeckung sind surfaceome-assoziierte Proteine ideale Biomarker, weil sie häufig biologisch relevant, klinisch gut zugänglich sind und mehr liefern als bloße Krankheitsmaße.

Ainnocence gab einen bedeutenden Meilenstein in der KI-getriebenen Arzneimittelforschung bekannt: eine sequenzorientierte (sequence-first) KI-Plattform, die in der Lage ist, innerhalb weniger Stunden auf einer einzelnen GPU Milliarden von Small-Molecule- und Antikörperkandidaten über das gesamte Genom hinweg zu screenen, ohne auf 3D-Strukturmodellierung angewiesen zu sein. Dieser Ansatz stellt einen grundlegenden Wandel darin dar, wie therapeutische Kandidaten entdeckt werden, und ersetzt Jahrzehnte strukturabhängiger Simulationen und rechnerisch kostspieliger Systeme durch direktes Lernen aus biologischen Sequenzen und experimentellen Daten.

Traditionelle KI-Pipelines in der Wirkstoffforschung sind durch die Verfügbarkeit von Proteinstrukturen und begrenzte 3D-Strukturvorhersage, rechenintensive Molekulardynamik und begrenzten Durchsatz eingeschränkt. Im Gegensatz dazu arbeitet die Plattform vollständig auf Sequenzebene und ermöglicht virtuelles Screening des gesamten Proteoms ohne gelöste Strukturen, die Bewertung von Milliarden Kandidaten in Stunden statt Monaten, eine Reduktion von Kosten und Zeit im Nasslabor (wet lab) um 80% sowie experimentelle Hit-Raten von 10–60%, die Branchendurchschnitte deutlich übertreffen.

Die Plattform wurde in 60+ therapeutischen Programmen eingesetzt, darunter Antikörper, kleine Moleküle, Zelltherapien, siRNA und Anwendungen der synthetischen Biologie. In einer wegweisenden Studie entwarf Ainnocence rechnergestützt mutationsresistente Antikörper gegen SARS-CoV-2-Varianten und sagte erfolgreich Neutralisierer für Delta und Omicron voraus, noch bevor Omicron auftrat – ein Beleg für die Fähigkeit des Modells, evolutionäre Muster direkt aus Sequenzdaten zu erlernen.

Interne Benchmarks zeigen, dass Protein-Foundation-Modelle eine Spearman-Korrelationsleistung erreichen, die mit struktur­basierten Modellen vergleichbar ist, dabei aber um Größenordnungen weniger Rechenleistung benötigen und effizient auf einer einzelnen GPU laufen. Dieser Durchbruch wurde in Chemical & Engineering News, dem Leitmedium der American Chemical Society, vorgestellt.