Immuntherapie plus Chemotherapie vor der Operation zeigt Potenzial bei Bauchspeicheldrüsenkrebs

Eine von UCLA initiierte klinische Studie hat ergeben, dass die Ergänzung einer Immuntherapie zur Standardchemotherapie vor der Operation sicher ist und für einige Patientinnen und Patienten mit grenzwertig resektablem Bauchspeicheldrüsenkrebs vielversprechend sein kann – einer Erkrankung, die historisch schwer zu behandeln ist. Die in Nature Communications veröffentlichten Ergebnisse zeigen, dass die Kombination für die meisten Betroffenen keinen eindeutigen Überlebensvorteil brachte, jedoch eine bemerkenswerte Untergruppe ungewöhnlich tiefe und anhaltende (dauerhafte) Ansprechraten zeigte.

Die Forschenden führten eine einarmige Phase-1b/2-Studie mit 28 Patientinnen und Patienten mit grenzwertig resektablem Bauchspeicheldrüsenkrebs durch. Vor der Operation erhielten die Teilnehmenden eine modifizierte FOLFIRINOX-Chemotherapie in Kombination mit dem Immuntherapeutikum nivolumab. Dieser Ansatz ermöglichte es den Untersuchenden, während der Operation entnommenes Tumorgewebe direkt zu analysieren und mit Biopsien vor Behandlungsbeginn sowie historischen Proben von Patientinnen und Patienten zu vergleichen, die ausschließlich Chemotherapie erhalten hatten. Das Team nutzte fortgeschrittene Methoden, darunter Genexpressionsanalysen, Immunhistochemie und räumliche Transkriptomik (spatial transcriptomics), um zu untersuchen, wie die Behandlung die Immunlandschaft des Tumors veränderte.

Die meisten Patientinnen und Patienten vertrugen die Kombinationstherapie gut und konnten ohne schwerwiegende immunvermittelte Nebenwirkungen oder behandlungsbedingte Verzögerungen zur Operation übergehen. 79% der Patientinnen und Patienten wurden operativ reseziert, und bei allen operierten Personen konnten die Tumoren erfolgreich entfernt werden. 86% hatten tumorfreiere Resektionsränder (R0), und bei 50% wurde kein Krebs in den Lymphknoten nachgewiesen.

Während die Gesamtüberlebensdaten vergleichbar mit den typischerweise unter alleiniger Chemotherapie erreichten Ergebnissen waren, zeigte eine Untergruppe außergewöhnlich starke und dauerhafte Ansprechen. Bei 9% war zum Zeitpunkt der Operation kein nachweisbarer Krebs mehr vorhanden (komplette Remission), und weitere 9% zeigten nahezu komplette Ansprechen.

Immunanalysen zeigten, dass die Immuntherapie die Immunaktivität innerhalb der Tumoren erhöhte, einschließlich höherer Spiegel tumorabtötender CD8-T-Zellen. Gleichzeitig war die Behandlung mit Veränderungen des tumoralem Immunmilieus assoziiert, die durch desorganisierte Cluster von Immunzellen sowie eine Anreicherung von Plasmazellen und erschöpften (exhausted) T-Zellen gekennzeichnet waren – also Immunzellen, die aktiviert sind, aber weniger effektiv Krebs angreifen. Diese Befunde könnten erklären, warum Immuntherapien bei Bauchspeicheldrüsenkrebs häufig eine Immunaktivierung auslösen, ohne sich in eine langfristige Tumorkontrolle zu übersetzen, und sie weisen auf Strategien zur Verbesserung künftiger Kombinationstherapien hin.

Bauchspeicheldrüsenkrebs zählt weiterhin zu den tödlichsten Krebsarten, mit wenigen wirksamen Behandlungsoptionen und nur begrenztem Nutzen durch Immuntherapie – obwohl diese die Behandlung vieler anderer Tumorarten grundlegend verändert hat. Bei Erkrankungen wie Lungen- und Brustkrebs hat die Gabe von Immuntherapie zusammen mit Chemotherapie vor der Operation die Ergebnisse deutlich verbessert, doch wurde diese Strategie bei Bauchspeicheldrüsenkrebs bislang selten geprüft. Durch den Fokus auf Patientinnen und Patienten mit grenzwertig resektabler Erkrankung – einer Gruppe, bei der eine Operation möglich, aber technisch anspruchsvoll ist – bietet die Studie die Möglichkeit zu bewerten, ob Immuntherapie den Operationserfolg und das Überleben verbessern kann, und zeigt zugleich, wie das Immunmilieu des Tumors reagiert.

Die Studie liefert wichtige Einblicke, warum immunbasierte Therapien beim Bauchspeicheldrüsenkrebs nur begrenzte Erfolge gezeigt haben: Zwar aktiviert die Immuntherapie Immunzellen im Tumor, sie könnte jedoch zugleich die Immunorganisation stören und eine Immunerschöpfung fördern. Künftige Forschung wird sich darauf konzentrieren, Patientinnen und Patienten zu identifizieren, die am ehesten profitieren, und Strategien zu entwickeln, die wirksame und anhaltende antitumorale Immunantworten besser unterstützen.

„Durch die Prüfung dieser neuartigen Wirkstoffkombination im präoperativen Setting konnten wir Biopsien vor Behandlungsbeginn direkt mit Resektionspräparaten vergleichen, um besser zu verstehen, warum die Therapie bei einigen Patientinnen und Patienten wirkt und – ebenso wichtig – warum sie es bei anderen nicht tut, und welche zusätzlichen Strategien die Ansprechraten verbessern könnten“, sagte der Leiter der chirurgischen Onkologie an der David Geffen School of Medicine at UCLA.