KI-gestützter Biomarker identifiziert Hochrisiko-Patienten mit Leberkrebs schon vor der Tumorbildung

Forscherinnen und Forscher am RIKEN Center for Integrative Medical Sciences in Japan haben ein neuartiges Vorhersageinstrument für das hepatozelluläre Karzinom (HCC) vorgestellt, den tödlichsten Subtyp des Leberkrebses. Die kürzlich in den Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlichte Arbeit erläutert die Schlüsselrolle des MYCN protein bei der Lebertumorentstehung und stellt einen innovativen Machine-Learning-Algorithmus vor, der das Krebsrisiko vorhersagen kann, indem er die tumorfördernden Mikroumgebungen in der Leber entschlüsselt – noch bevor sich eine Malignität überhaupt manifestiert.

Leberkrebs bleibt eine gewaltige globale gesundheitliche Herausforderung und fordert aufgrund seines asymptomatischen Verlaufs und der hohen Rezidivraten, die zwischen 70 und 80% liegen, jährlich über 800.000 Todesopfer. Aktuelle diagnostische Paradigmen sind für die Früherkennung häufig unzureichend, was den dringenden Bedarf an Biomarkern unterstreicht, die Patientinnen und Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Krebsentwicklung bereits vor der Tumorbildung identifizieren können.

Das Team wollte diese Lücke schließen, indem es sich auf das MYCN-Gen konzentrierte, ein Mitglied der MYC-Familie von Proto-Onkogenen, das bekanntermaßen an verschiedenen Krebsarten beteiligt ist, dessen Funktion in der Leberpathophysiologie jedoch nicht vollständig verstanden war. Um die Rolle von MYCN bei der Lebertumorentstehung belastbar zu untersuchen, setzten die Forschenden einen anspruchsvollen gentechnischen Ansatz ein, bei dem mittels hydrodynamischer Schwanzveneninjektion (hydrodynamic tail vein injection) das MYCN-Transposon direkt in das Genom von Maushepatocyten eingebracht wurde. Diese genetische Manipulation erzeugte ein Mausmodell mit erzwungener Überexpression von MYCN im Lebergewebe.

Auffallend war, dass bei Ko-Expression von MYCN mit einer konstitutiv aktiven Form von AKT – einer Kinase, die häufig mit Zellwachstum und Überleben assoziiert ist – erstaunliche 72% dieser genetisch modifizierten Mäuse innerhalb von 50 Tagen Lebertumoren entwickelten und dabei viele histopathologische und molekulare Merkmale des humanen HCC nachbildeten. Kontrollgruppen, die jeweils nur eines der Gene exprimierten, entwickelten keine Tumoren, was das synergistische onkogene Potenzial von MYCN in Kombination mit AKT-Aktivierung unterstreicht.

Das Team nutzte spatial transcriptomics, eine avantgardistische Technik, die Genexpression innerhalb der histologischen Architektur von Gewebeschnitten kartiert. Diese Methode ermöglicht eine bislang unerreichte Auflösung, um zu verstehen, wo und wann sich Veränderungen der Genaktivierung während der Tumorevolution vollziehen. Durch Anwendung dieser Technologie auf das murine Modell eines mit metabolischer Dysfunktion assoziierten Leberkrebses verfolgten die Forschenden zeitliche und räumliche Verschiebungen der Genexpression, die mit Regionen verknüpft waren, die selbst in tumorfreiem Lebergewebe erhöhte MYCN-Spiegel aufwiesen.

Die Analyse mittels spatial transcriptomics identifizierte einen charakteristischen Cluster von 167 genes, die im nicht-tumorösen Lebergewebe mit hohem MYCN – der sogenannten „MYCN niche“ – differentiell exprimiert waren. Diese Mikroumgebung scheint Hepatozyten und umgebende Zellen auf eine maligne Transformation vorzubereiten und als permissive Zone für die Tumorinitiierung zu fungieren. Die tiefgreifenden biologischen Erkenntnisse, die aus dieser Gensignatur gewonnen wurden, unterstreichen die prä-tumoralen Veränderungen, die den Krebsbeginn ankündigen, und eröffnen Möglichkeiten für ein Abfangen der Erkrankung, bevor sie fortschreitet.

Aufbauend auf diesen Ergebnissen entwickelte das Team ein anspruchsvolles Machine-Learning-Modell, das mit den räumlich-transkriptomischen Daten trainiert wurde. Dieser Algorithmus quantifiziert das Vorhandensein der MYCN-Nische, indem er Genexpressionsmuster analysiert, die für dieses prä-neoplastische Milieu charakteristisch sind. Bemerkenswerterweise erreicht das Modell eine 93% accuracy bei der Unterscheidung MYCN-Nischen-positiver Regionen und dient damit effektiv als computergestützter Biomarker zur Vorhersage des Leberkrebsrisikos.

Das Team wandte den MYCN-Nischen-Score auf humane HCC-Datensätze an. Bei Patientinnen und Patienten, deren nicht-tumoröses Lebergewebe höhere MYCN-Nischen-Scores aufwies, fanden sich erhöhte Tumorrezidivraten und schlechtere Gesamtergebnisse, was das Potenzial dieses Biomarkers für die Prognoseeinschätzung unterstreicht. Interessanterweise war diese Korrelation ausgeprägter, wenn das Scoring auf nicht-kanzerösem Gewebe basierte, was das Konzept bekräftigt, dass die Tumormikroumgebung – noch vor dem offensichtlichen Krebs – entscheidend für die Prognose der Patientinnen und Patienten ist.

Diese Studie stellt einen Paradigmenwechsel dar, indem sie modernste spatial transcriptomics mit künstlicher Intelligenz verbindet, um präklinische biologische Zustände aufzudecken, die zur Tumorinitiierung prädisponieren. Der MYCN-Nischen-Score steht beispielhaft für eine neue Klasse räumlicher Biomarker, die über traditionelle diagnostische Marker hinausgehen, indem sie den mikroenvironmentalen Kontext untersuchen, der das Entstehen der Erkrankung begünstigt. Das Forschungsteam strebt an, die biologischen Mechanismen, die der MYCN-Nische zugrunde liegen, weiter zu vertiefen.