FDA lässt subkutanes Isatuximab zu; Phase-3-Studie zeigt MRD-Vorteil bei Myelom
Die FDA hat subkutanes Isatuximab-irfc (Sarclisa Escena) für multiples Myelom zugelassen. Die Phase-3-Studie EMN24 zeigte eine MRD-Negativitätsrate von 77 % mit der Isa-KRd-Vierfachtherapie. Eine Phase-2-Studie ergab eine Ansprechrate von 77 % bei rezidivierter/refraktärer AL-Amyloidose.
Am 9. Juli ließ die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) den Anti-CD38-monoklonalen Antikörper Isatuximab-irfc (Sarclisa Escena) zur subkutanen Injektion für Indikationen des multiplen Myeloms zu. Die Zulassung umfasst drei spezifische Indikationen: in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason für erwachsene Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorherige Therapielinie einschließlich Lenalidomid und eines Proteasom-Inhibitors erhalten haben; in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason für erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, die ein bis drei vorherige Therapielinien erhalten haben; sowie in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason für erwachsene Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.
Die Wirksamkeit von subkutan verabreichtem Isatuximab in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason wurde in der offenen Nichtunterlegenheitsstudie IRAKLIA (NCT05405166) evaluiert, in der 531 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert wurden, um entweder subkutanes Isatuximab mit dem am Körper getragenen Verabreichungssystem (OBDS) oder intravenöses Isatuximab zu erhalten. Die Gesamtansprechrate betrug 71,1 % (95 %-KI = 65,2 %–76,5 %) im subkutanen Arm und 70,5 % (95 %-KI = 64,7 %–75,9 %) im intravenösen Arm. Die Wirksamkeit in Kombination mit Carfilzomib und Dexamethason wurde in der IZALCO-Studie (NCT05704049) an 74 Patienten untersucht und ergab eine Gesamtansprechrate von 79,7 % (95 %-KI = 68,8 %–88,2 %). Die Wirksamkeit in Kombination mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason wurde in der IsaSocut-Studie (NCT05889221) an 74 Patienten evaluiert, mit einer Gesamtansprechrate von 97,3 % (95 %-KI = 90,6 %–99,7 %).
Unabhängig davon zeigten neue Daten aus der randomisierten Phase-3-Studie EMN24 IsKia (NCT04483739), dass die Hinzunahme von Isatuximab zur Standard-KRd-Therapie (Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason) die Rate der messbaren Resterkrankung (MRD)-Negativität bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom signifikant verbesserte. Insgesamt 302 transplantationsgeeignete Patienten wurden randomisiert, um entweder die Vierfachtherapie (Isa-KRd) oder KRd allein als Induktion und Konsolidierungstherapie nach der Transplantation zu erhalten. Eine MRD-Negativität trat bei 77 % der Patienten unter der Vierfachtherapie auf, verglichen mit 67 % unter KRd allein. Die im Isa-KRd-Arm berichteten Nebenwirkungen wurden insgesamt als beherrschbar eingestuft, wobei die bedeutendste Nebenwirkung eine niedrige Anzahl weißer Blutkörperchen war.
In einer separaten Indikation zeigte eine Isatuximab-Monotherapie vielversprechende hämatologische Ansprechraten mit einem guten Sicherheitsprofil bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer Leichtketten (AL)-Amyloidose, wie aus den Ergebnissen einer Phase-2-Studie hervorgeht, die in der Fachzeitschrift Blood veröffentlicht wurden. In der multizentrischen Kooperationsgruppenstudie behandelten die Forscher 35 Patienten mit R/R-AL-Amyloidose. Die Gesamtansprechrate lag bei 77 %, darunter eine hämatologische Komplettremissionsrate von 6 % und eine sehr gute partielle Remission (VGPR) von 51 %. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 1,1 Monate. Ein kardiales Ansprechen wurde bei 57 % der auswertbaren Patienten mit kardialer Beteiligung beobachtet, und die renale Ansprechrate lag bei 50 % der auswertbaren Patienten mit renaler Beteiligung. Das 24-Monats-progressionsfreie Überleben betrug 74 % und das 24-Monats-Gesamtüberleben 85 %. Bei 23 % der Patienten trat ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis vom Grad 3–4 auf, darunter Lymphopenie und infusionsbedingte Reaktionen. Zwei Patienten, die zuvor mit Daratumumab behandelt worden waren, sprachen nicht auf Isatuximab an.
Die empfohlene Isatuximab-Dosis beträgt 1.400 mg, verabreicht als subkutane Injektion mit dem CirCLIQ OBDS oder mit einer Spritze und einem Infusionsset zur manuellen Verabreichung, in Kombination mit den angegebenen Therapieschemata. Die Fachinformation enthält Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen zu Überempfindlichkeit und anderen Verabreichungsreaktionen, Neutropenie, Infektionen, sekundären Primärmalignomen, Laborwertbeeinträchtigungen sowie embryo-fetaler Toxizität. Isatuximab erhielt den Status eines Orphan-Arzneimittels.