FDA macht einzelne zulassungsrelevante Studie zum Regelfall bei Arzneimittelzulassungen

The US Food and Drug Administration wird in der Regel nur noch eine einzige zulassungsrelevante (pivotal) Studie verlangen, um die Zulassung neuer Arzneimittel zu stützen, kündigten hochrangige Behördenvertreter am Mittwoch an. In einem im New England Journal of Medicine veröffentlichten Beitrag bestätigten Commissioner Marty Makary und Vinay Prasad, Direktor des Center for Biologics Evaluation and Research, die Änderung der FDA-Standards. Sie erklärten, dass „künftig die Standardposition der FDA darin besteht, dass eine angemessene und gut kontrollierte Studie, kombiniert mit bestätigenden Evidenzen, die Grundlage für die Marktzulassung neuartiger Produkte bildet.“

Die beiden erklärten, sie beenden das „Zwei-Studien-Dogma“, einen in den 1960er-Jahren etablierten Standard zur Sicherstellung von Sicherheit und Wirksamkeit medizinischer Produkte. Technologische Fortschritte bedeuteten, dass sich FDA und Sponsoren nun darauf konzentrieren könnten, eine einzelne qualitativ hochwertige Studie zu konzipieren, mit der sich Ergebnisse besser beurteilen lassen, so die Autoren. Obwohl seit 1997 in den USA gesetzlich verankert ist, dass eine Zulassung auf einer einzigen angemessenen und gut kontrollierten Studie basieren kann, wenn sie durch bestätigende Evidenz gestützt wird, habe der FDA-Standard in der Praxis auf zwei zulassungsrelevanten Studien beruht.

Nach der neuen Leitlinie muss die einzelne zulassungsrelevante Studie weiterhin mit bestätigender Evidenz kombiniert werden, und der Zulassungsprozess wird stärker auf Kontrollen, Endpunkte, Effektgröße und statistische Protokolle fokussieren. In dem Beitrag heißt es, der Schritt werde „die Kosten für Sponsoren erheblich senken“ und Arzneimittel „schneller auf den Markt bringen“. Schätzungen zufolge können die Kosten einer einzelnen zulassungsrelevanten Studie zwischen 30 Mio. $ und 150 Mio. $ liegen. Makary und Prasad ergänzen, dass die Senkung der Kapitalkosten für Arzneimittelentwickler die „Rechtfertigung schwindelerregender und steigender Arzneimittelpreise für normale Amerikaner“ verringern sollte.

„Standardoptionen verankern Individuen und Institutionen psychologisch, und wir glauben, dass die formale Formulierung der neuen Position der FDA biomedizinische Innovationen anstoßen wird“, schrieben sie. In der Praxis sind in den vergangenen Jahren viele Arzneimittel bereits mit nur einer zulassungsrelevanten Studie schneller auf den Markt gekommen, dank Änderungen, die der Kongress 1997 vorgenommen hat. Im Jahr 2020 kamen laut einer 2022 veröffentlichten Analyse mehr als die Hälfte der 49 neuen Arzneimittel mit nur einer einzigen zulassungsrelevanten Studie auf den Markt.

Makary und Prasad räumen ein, dass diese Leitlinie auf Kritik stoßen könnte, die FDA „lockere ihre Standards“, widersprechen dem jedoch. „Erstens war die FDA nie perfekt, und selbst bei einer Standardanforderung von zwei Studien hat die FDA zahlreiche Produkte zugelassen, bei denen später ernsthafte Sicherheitsbedenken festgestellt wurden oder die sich als unwirksam erwiesen“, heißt es in dem Beitrag. Weiter schreiben sie: „Zweitens ist, wie wir anmerken, die Anzahl klinischer Studien kein Schutz vor belastbaren Schlussfolgerungen, wenn alle anderen Aspekte des Studiendesigns mangelhaft sind. Wenn der Kontrollarm unzureichend ist, die Endpunkte fragwürdig, der statistische Plan post hoc erstellt, die Power unzureichend oder alles zusammen, können fehlerhafte Schlussfolgerungen selbst bei zwei, drei oder vier Studien gezogen werden.“

Sie ergänzen, dass der Fokus auf nur eine Studie die Standards der FDA tatsächlich verbessern und das Risiko senken könne, da dieser einen Studie größere Aufmerksamkeit zukomme. „Moderne Arzneimittelentwicklung stellt Glaubwürdigkeit jedoch auf vielfältige Weise her und stützt sich dabei sowohl auf statistische als auch auf biologische Schlussfolgerungen“, sagten sie. „Zwei Studien sollten als nur eine von vielen ineinandergreifenden Facetten klinischer Glaubwürdigkeit verstanden werden, und im Jahr 2026 gibt es leistungsfähige alternative Wege, um sich zu vergewissern, dass unsere Produkte Menschen helfen, länger oder besser zu leben, als Hersteller zu verpflichten, sie noch einmal und noch einmal zu testen.“

Es wird Fälle geben, in denen weiterhin zwei Studien erforderlich sind. „Wenn eine Intervention einen nebulösen, pluripotenten oder unspezifischen Wirkmechanismus hat; wenn sie einen labilen, kurzfristigen oder Surrogat-Endpunkt beeinflusst; oder wenn eine Studie eine zugrunde liegende Einschränkung oder einen Mangel aufweist, können zusätzliche angemessene und gut kontrollierte Studien erforderlich sein“, schrieben sie. „Die FDA wird sich stets das Recht vorbehalten, im Rahmen des US-Rechts die geeignete wissenschaftliche Studie zu verlangen.“

Obwohl es Fälle gegeben hat, in denen Arzneimittel auf Basis einer einzigen zulassungsrelevanten Studie zugelassen wurden, sagten Prasad und Makary, es habe bei Herstellern „Verwirrung“ darüber gegeben, in welchen Situationen dies akzeptabel gewesen wäre – weshalb dies nun für alle Therapien eingeführt werde. Neben traditionellen Zulassungen werde diese Flexibilität auch auf breakthrough program designations, accelerated approvals und priority review pathways angewandt, die bei seltenen Erkrankungen häufig genutzt werden.

Der neue Standard baut zudem auf dem Modell der accelerated approval auf, das in den letzten Jahren von Arzneimittelherstellern zunehmend genutzt wurde und eine Zulassung auf Basis einer zulassungsrelevanten Studie ermöglicht, während bestätigende Evidenz anschließend generiert wird. Makary und Prasad betonten, dass die FDA mitunter weiterhin zwei Studien verlangen könne und dass die Änderung eingeführt werde, während die Behörde eine Initiative zum Sammeln von Postmarketing-Daten ausweitet.

Ein ehemaliger hochrangiger FDA-Beamter äußerte Bedenken darüber, wie die Politik entwickelt und angekündigt wurde. Ein ehemaliger Associate Commissioner sagte, die Ankündigung werfe viele Fragen dazu auf, wie die Politik entwickelt wurde und wie die Behörde sie umsetzen wolle; er nannte es eine mutige, aber überstürzte Ankündigung, die die Wissenschaft hinter der Entscheidung nicht detailliert darlege. „Was hat den Prozess zu dieser Entscheidung getrieben und – ebenso wichtig – wer war Teil dieses Prozesses?“, fragte der ehemalige Beamte. „Ein zweiseitiger Meinungsbeitrag, selbst im New England Journal of Medicine, ersetzt keine detaillierte Erklärung dieses Politikwechsels.“