FDA macht einzelne pivotal Studie zum Standard für neue Arzneimittelzulassungen

Die FDA hat eine weitreichende Änderung ihrer Politik für New-Drug-Applications bekannt gegeben, die die regulatorische Zulassung neuer Arzneimittel unterstützt: das Ende des Standards der „Two-Trial-Dogma“, der eingeführt wurde, um die Sicherheit und Wirksamkeit medizinischer Produkte sicherzustellen. Der Kurswechsel wurde in einem Artikel im New England Journal of Medicine angekündigt, der Anfang dieses Monats vom Leiter des Center for Biologics Evaluation and Research und vom FDA Commissioner veröffentlicht wurde.

Künftig ist die Standardposition der FDA, dass eine angemessene und gut kontrollierte Studie, kombiniert mit bestätigenden Evidenzen, als Grundlage für die Marktzulassung neuartiger Produkte dienen wird. Die FDA wird alle Aspekte des Studiendesigns sorgfältig prüfen, mit besonderem Fokus auf Kontrollgruppen, Endpunkte, Effektgröße und statistische Protokolle. Ohne eine Prüfung der Studienqualität können selbst zwei Studien eine trügerische Sicherheit vermitteln.

Nach Abschnitt 505(d) des Federal Food, Drug, and Cosmetic Act basierte der klinische Datenstandard der FDA für New-Drug-Applications auf der Anforderung „substantial evidence“, die die Sicherheit und Wirksamkeit eines Prüfpräparats belegt. Im Allgemeinen wurde dies als mindestens zwei angemessene und gut kontrollierte klinische Untersuchungen verstanden, die unabhängig voneinander statistisch signifikante Vorteile zeigen.

In einigen Fällen hat die FDA jedoch auch eine krankheitsspezifische Flexibilität gezeigt und Zulassungen auf Grundlage einer großen multizentrischen Studie mit bestätigenden Evidenzen erteilt, was nach US-Recht seit 1997 zulässig ist, oder auf Grundlage kleinerer Datensätze mit überzeugender Evidenz bei seltenen Erkrankungen. Tatsächlich ergab eine Analyse aus dem Jahr 2022 zu in 2020 über New-Drug-Applications zugelassenen Arzneimitteln, dass über 50% nur eine pivotal Studie zugrunde lag.

Bestätigende Evidenzen können Daten umfassen, die die Wirkung eines Arzneimittels auf mechanistischer, biologischer Ebene oder in Tiermodellen zeigen, Daten zur Unterstützung verwandter Indikationen oder anderer Arzneimittel innerhalb derselben Klasse sowie Real-World-Daten – wobei jede dieser Datenarten als unterstützende und bestätigende Evidenz gelten kann.

Der aktualisierte Ein-Studien-Standard soll die anhaltende „Verwirrung der Hersteller darüber, in welchen Settings eine einzelne Studie akzeptiert wird“ auflösen, die sich in den vergangenen mehreren Jahrzehnten ergeben hat. In ihrer Argumentation gegen die Zwei-Studien-Anforderung stellten die Autoren fest, dass es im Jahr 2026 „… alternative Wege gibt, sich zu vergewissern, dass unsere Produkte Menschen helfen, länger oder besser zu leben, als von Herstellern zu verlangen, sie noch einmal zu testen“.

Die Forderung nach nur einer Studie werde „die Kosten für Sponsoren erheblich senken“ und zugleich den Marktzugang beschleunigen. Eine einzelne pivotal Studie kann zwischen 30–150 Millionen US-Dollar kosten und Jahre für die Durchführung benötigen, was die durchschnittliche Zeit bis zur Kommerzialisierung eines Arzneimittels weiter verlängert. Wenn nur eine statt zwei Studien durchzuführen ist, könnte die „Senkung der Kapitalkosten für Arzneimittelentwickler ein dauerhaftes Argument zur Rechtfertigung hoher und steigender Arzneimittelpreise für alltägliche Amerikaner entkräften – die belastenden Kosten von Forschung und Entwicklung“.

Die Autoren gingen auf potenzielle Kritik mit einer zweiteiligen Antwort ein. Erstens: „Die FDA war nie perfekt, und selbst bei einer Standardanforderung von zwei Studien hat die FDA zahlreiche Produkte zugelassen, bei denen später schwerwiegende Sicherheitsbedenken festgestellt wurden oder die keine Wirksamkeit zeigten.“ Zweitens: „Wie wir anmerken, ist die Anzahl klinischer Studien kein Schutz vor gültigen Schlussfolgerungen, wenn alle anderen Aspekte des Studiendesigns mangelhaft sind.“ Sie fügten hinzu: „Wenn der Kontrollarm unzureichend ist, die Endpunkte fragwürdig sind, der statistische Plan post hoc erstellt wurde, die Power unzureichend ist oder alles zusammen, können fehlerhafte Schlussfolgerungen selbst bei zwei, drei oder vier Studien gezogen werden.“

Eine geringere Abhängigkeit von doppelten Phase-III-Studien könnte Entwicklungszeiten verkürzen, den Kapitalbedarf senken und frühere Einreichungen oder adaptive Designs fördern – insbesondere in kleinen Populationen und in Settings mit hohem ungedecktem Bedarf. Der gesetzliche Standard – „substantial evidence“ – verlangt nicht ausdrücklich zwei Studien.

Aus Sicht der Lieferkette könnten frühere Zulassungen auf Basis einer pivotal Studie die Timelines für den kommerziellen Launch komprimieren. Produktionshochlauf, Technologietransfer, Packmittelvalidierung und Distributionsplanung müssen möglicherweise enger mit klinischen Meilensteinen abgestimmt werden. Kürzere Entwicklungszyklen können die langfristige Prognose-Transparenz für Auftragshersteller (contract manufacturing organizations) verringern.