Del-desiran zeigt Muskel-Targeting und Verbesserungen beim Spleißen in Phase-1/2-Studie bei DM1

Endgültige Ergebnisse der Phase-1/2-MARINA-Studie mit delpacibart etedesiran (del-desiran) bei Menschen mit myotoner Dystrophie Typ 1 wurden in der Ausgabe vom 19. Februar von The New England Journal of Medicine veröffentlicht. Die Studie zeigte eine wirksame Abgabe des Prüfpräparats, eines Antikörper-Oligonukleotid-Konjugats, in Muskelgewebe, was zu einer durchschnittlichen Reduktion der toxischen DMPK mRNA um etwa 40% sowie zu Verbesserungen in mehreren funktionellen Messgrößen führte.

Die Phase-1/2-MARINA-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Bewertung von Sicherheit und Verträglichkeit einmaliger und mehrfacher aufsteigender Dosen von del-desiran, die bei Erwachsenen mit DM1 über sechs Monate intravenös verabreicht wurden. Ausgewertet wurden Daten von 38 Teilnehmenden, die im Verhältnis 3:1 randomisiert wurden, um entweder eine Dosis von 1 mg/kg del-desiran, drei Dosen von entweder 2 mg/kg del-desiran oder 4 mg/kg del-desiran (jeweils als siRNA-Dosis angegeben) oder Placebo zu erhalten.

Sechs Teilnehmende erhielten del-desiran in einer Dosis von 1 mg pro Kilogramm, 9 in einer Dosis von 2 mg pro Kilogramm und 13 in einer Dosis von 4 mg pro Kilogramm; 10 Teilnehmende erhielten Placebo. Der primäre Endpunkt der Studie war die Bewertung von Sicherheit und Verträglichkeit von del-desiran. Explorative Endpunkte dienten der Bewertung der klinischen Aktivität von del-desiran anhand mehrerer Wirksamkeitsmaße.

Die prozentuale Veränderung der DMPK-mRNA-Spiegel in Muskelbiopsieproben betrug −46% in der 1-mg-Gruppe, −44% in der 2-mg-Gruppe, −37% in der 4-mg-Gruppe und 0,9% in der Placebogruppe. Maximale Plasmakonzentrationen der kleinen interferierenden RNA (small interfering RNA, siRNA) sowie die Fläche unter der Kurve stiegen proportional mit der Dosiseskalation an, und ein kleiner Anteil der siRNA wurde im Urin wiedergefunden. Die Reduktionen des mittleren zusammengesetzten Missplicing-Scores gegenüber dem Ausgangswert betrugen 3%, 17%, 16% bzw. 7% und waren damit vereinbar mit einer Abschwächung des Missplicing in den 2-mg- und 4-mg-Gruppen.

Die Behandlung zeigte Verbesserungen in explorativen funktionellen Messgrößen, darunter Handfunktion/Myotonie (video hand opening time, vHOT), Muskelkraft (Quantitative Muscle Testing, QMT-Gesamtscore), Mobilität (10-Meter Walk/Run Test, 10mWRT, und Timed Up and Go test, TUG) sowie DM1-Activ, ein patientenberichteter Endpunkt zur Erfassung von Aktivitäten des täglichen Lebens (z. B. Duschen, Besuch von Familie oder Freunden und Treppensteigen).

Leichte oder mittelschwere unerwünschte Ereignisse traten bei 35 der 38 Teilnehmenden auf, die eine Infusion erhielten. Zwei schwere, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 2 Teilnehmenden in den 2-mg- und 4-mg-Gruppen auf; 1 dieser Teilnehmenden beendete die Studienteilnahme. Eines dieser SAEs wurde als arzneimittelbedingt eingestuft. Die meisten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (treatment emergent adverse events, TEAEs) waren bei Teilnehmenden mit DM1 leicht oder mittelschwer und führten nicht zum Abbruch.

DM1 ist eine unterschätzte, progrediente und häufig tödlich verlaufende neuromuskuläre Erkrankung, für die keine krankheitsmodifizierenden Therapien verfügbar sind. Del-desiran ist eine Prüftherapie, die darauf ausgelegt ist, die zugrunde liegende genetische Ursache von DM1 zu adressieren, indem die Gesamtspiegel der toxischen DMPK (myotonic dystrophy protein kinase) mRNA gesenkt werden. Die Anreicherung dieser toxischen mRNA sequestriert zentrale RNA-regulatorische Proteine, was in der Folge zu Missplicing mehrerer nachgeschalteter Gene führt und die vielfältigen klinischen Manifestationen der Erkrankung verursacht.

Die myotone Dystrophie Typ 1 ist eine seltene, dominant vererbte, progrediente, behindernde neuromuskuläre Erkrankung, die zu einer verkürzten Lebenserwartung führt und für die keine zugelassenen Therapien existieren. Ursache ist eine Trinukleotid-Repeat-Expansion in DMPK, das die Proteinkinase bei myotoner Dystrophie Typ 1 kodiert und der transkribierten Messenger-RNA (mRNA) einen toxischen Funktionsgewinn verleiht, was zu einer dysregulierten alternativen Spleißung (Missplicing) führt. Delpacibart etedesiran (del-desiran [AOC 1001]) ist ein monoklonales Antikörper–Oligonukleotid-Konjugat. Die Antikörperkomponente richtet sich gegen den Transferrinrezeptor 1, und die Oligonukleotidkomponente zielt auf DMPK mRNA.

Del-desiran (4 mg/kg) wird derzeit in der globalen Phase-3-HARBOR-Studie bei Menschen mit DM1 im Alter von 16 Jahren und älter sowie in der laufenden offenen HARBOR-Extension (HARBOR-OLE) mit allen Teilnehmenden untersucht, die die Phase-1/2-MARINA-Studie abgeschlossen haben. Die globale Phase-3-HARBOR-Studie schloss die Rekrutierung 2025 ab.

Die HARBOR-Studie, eine Phase-3-, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie (NCT06411288), evaluiert del-desiran in einer Dosis von 4 mg pro Kilogramm. Die globale Phase-3-HARBOR-Studie ist eine randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde, zulassungsrelevante (pivotal) Studie zur Bewertung von del-desiran bei etwa 150 Menschen (ab 16 Jahren) mit DM1. Die Studie wird an etwa 40 Standorten weltweit durchgeführt. Die Patientinnen und Patienten erhalten entweder del-desiran oder Placebo (1:1) alle acht Wochen. HARBOR ist darauf ausgelegt, mehrere zentrale funktionelle Aspekte von DM1 zu untersuchen. Der primäre Endpunkt ist die video hand opening time (vHOT), ein Maß für Myotonie, ein Leitsymptom von DM1. Wichtige sekundäre Endpunkte umfassen die Muskelkraft, gemessen anhand der Handgriffstärke und des QMT-Gesamtscores, sowie Aktivitäten des täglichen Lebens, gemessen mit DM1-Activ.

Del-desiran hat die Einstufungen Breakthrough Therapy, Orphan Drug und Fast Track erhalten. Del-desiran war außerdem die erste Prüftherapie für DM1, die in Japan die Orphan-Drug-Designation erhielt.