FDA veröffentlicht Entwurf für Leitlinie zur schnelleren Zulassung individualisierter Therapien bei ultra-seltenen Erkrankungen
Die FDA hat einen Leitlinienentwurf veröffentlicht, der ein Plausible-Mechanism-Framework für die Zulassung gezielter individualisierter Therapien bei ultra-seltenen Erkrankungen etabliert. Der Ansatz soll belastbare Evidenz für Wirksamkeit und Sicherheit ermöglichen, wenn randomisierte kontrollierte Studien aufgrund sehr kleiner Patientenzahlen nicht praktikabel sind.
Die U.S. Food and Drug Administration veröffentlichte einen Leitlinienentwurf für Sponsoren, die eine Zulassung für gezielte individualisierte Therapien anstreben, indem sie belastbare Belege für Wirksamkeit und Sicherheit erbringen, wenn randomisierte kontrollierte Studien aufgrund kleiner Patientenzahlen nicht durchführbar sind. Der sogenannte Plausible-Mechanism-Framework (Rahmenwerk für einen plausiblen Mechanismus) etabliert in dem Entwurf einen neuen Zulassungsweg für individualisierte Therapien bei seltenen Erkrankungen.
In den Vereinigten Staaten gibt es nach Angaben der National Organization for Rare Disorders, die eine Datenbank zu Erkrankungen unterhält, über 10.000 seltene Erkrankungen, von denen mehr als 30 Millionen Amerikaner betroffen sind. Da randomisierte kontrollierte Studien typischerweise Jahre dauern, Millionen US-Dollar kosten und große Patientenzahlen einschließen und da seltene Erkrankungen manchmal nur eine sehr kleine Zahl von Menschen betreffen, kann es Jahre dauern, bis Behandlungen für seltene Erkrankungen zugelassen werden – sofern sie überhaupt zugelassen werden.
Der Leitlinienentwurf, herausgegeben vom Center for Biologics Evaluation and Research und dem Center for Drug Evaluation and Research, behandelt insbesondere Genom-Editierung und RNA-basierte Therapien wie Antisense-Oligonukleotide, lässt jedoch die Möglichkeit offen, dass dieses Rahmenwerk auch für weitere maßgeschneiderte Therapeutika gelten könnte, sofern sie die zugrunde liegende spezifische Ursache der Erkrankung direkt adressieren.
Der Entwurf konzentriert sich auf Therapien, die auf eine spezifische genetische, zelluläre oder molekulare Abweichung abzielen und darauf ausgelegt sind, die zugrunde liegende Ursache der Erkrankung zu korrigieren oder zu modifizieren. Zu den wichtigsten Kriterien gehören die Identifizierung der krankheitsverursachenden Abweichung, der Nachweis, dass die Therapie die Ursache oder einen nahegelegenen biologischen Signalweg adressiert, die Nutzung gut charakterisierter Daten zur natürlichen Krankheitsgeschichte bei unbehandelten Patienten sowie die Bestätigung eines erfolgreichen Targetings bzw. einer erfolgreichen Wirkstoffeinwirkung oder Editierung. Für eine traditionelle Zulassung sollten Therapien eine Verbesserung klinischer Endpunkte, des Krankheitsverlaufs oder von Biomarkern zeigen, sofern diese als prädiktiv für einen klinischen Nutzen etabliert sind.
Da Genom-Editierungstechnologien darauf ausgelegt sind, hochspezifisch für einzigartige DNA-Sequenzen zu sein, könnte ein Produkt, das unterschiedliche Mutationen innerhalb eines einzelnen Gens adressiert, in einem einzigen Produktantrag gebündelt und potenziell mittels Masterprotokollen bewertet werden, die diese Produktvariationen in einer einzigen Studie untersuchen. Nach dem neuen Rahmenwerk würde eine Erkrankung mit 100 Mutationen desselben Gens nicht mehr 100 klinische Studien erfordern. Ein stark gestützter „plausibler“ Wirkmechanismus könnte dann herangezogen werden, um die Ergänzung weiterer solcher Varianten von Genom-Editierungsprodukten zu unterstützen, die zur Behandlung von Patienten mit Mutationen bestimmt sind, die in der klinischen Studie, die die ursprüngliche Zulassung stützte, nicht eingeschlossen waren.
Das Center for Drug Evaluation and Research der FDA wird die Prüfungen sogenannter Investigational New Drugs durchführen und Behandlungen, die mit ähnlichen Mechanismen wirken – etwa Gen-Editierung –, in einer einzigen klinischen Studie gruppieren. Die FDA erkennt an, dass eine angemessene und gut kontrollierte klinische Untersuchung in diesem Kontext eine kleine Stichprobengröße umfassen wird; daher sollten die Untersuchungsergebnisse ausreichend robust sein, um Zufallsbefunde auszuschließen. Bei der Bestimmung der Wirksamkeit berücksichtigt die FDA die jeweilige Erkrankung, die Stärke der Evidenz und die Herausforderungen bei der Durchführung klinischer Untersuchungen für individualisierte Therapien.
Die Leitlinien verlangen eine langfristige Sicherheitsüberwachung. Der Leitlinienentwurf „Considerations for the Use of the Plausible Mechanism Framework to Develop Individualized Therapies that Target Specific Genetic Conditions with Known Biological Cause“ steht zur öffentlichen Kommentierung bereit. Stellungnahmen müssen innerhalb von 60 Tagen nach Veröffentlichung im Federal Register eingereicht werden.
Die neuen Zulassungsleitlinien für Behandlungen seltener Erkrankungen sind der jüngste FDA-Vorstoß während der zweiten Amtszeit von Präsident Donald Trump, Zeitpläne zu beschleunigen und die regulatorische Aufsicht für Arzneimittel zu reduzieren – Schritte, die Lob erhalten haben, aber auch Bedenken hinsichtlich der Sicherheitsstandards aufwerfen.