FDA genehmigt Acalabrutinib plus Venetoclax bei chronischer lymphatischer Leukämie
Die FDA hat die Kombination aus acalabrutinib und venetoclax als erste vollständig orale Therapie mit fester Behandlungsdauer für Erwachsene mit zuvor unbehandelter CLL oder SLL zugelassen. Grundlage waren Ergebnisse der Phase-III-Studie AMPLIFY, die eine signifikante Reduktion des Progressions- oder Sterberisikos gegenüber einer Chemoimmuntherapie zeigten.
Am 19. Februar 2026 genehmigte die Food and Drug Administration acalabrutinib (Calquence, AstraZeneca) Tabletten und Kapseln in Kombination mit venetoclax (Venclexta, AbbVie Inc. und Genentech Inc.) für Erwachsene mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) oder kleinem lymphozytischem Lymphom (SLL). Mit der Zulassung ist dieses Regime die erste vollständig orale Kombinationstherapie mit fester Behandlungsdauer, die in der Erstlinienbehandlung der CLL zugelassen wurde.
Die Zulassung basierte auf positiven Ergebnissen der Phase-III-Studie AMPLIFY, die auf dem Annual Meeting 2024 der American Society of Hematology vorgestellt und im The New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden. In der globalen, multizentrischen Phase-III-Studie wurden acalabrutinib plus venetoclax, mit oder ohne obinutuzumab, mit vom Prüfarzt ausgewählten Chemoimmuntherapie-Regimen — fludarabine, cyclophosphamide and rituximab (FCR) oder bendamustine and rituximab (BR) — bei Patient:innen ohne del(17p) oder TP53-Mutation verglichen.
Die Studienergebnisse zeigten, dass die Kombination mit fester Behandlungsdauer das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod im Vergleich zur Chemoimmuntherapie um 35% senkte (Hazard Ratio 0.65; 95% CI: 0.49–0.87; p=0.0038). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) wurde im Kombinationsarm nicht erreicht, gegenüber 47.6 Monaten unter Chemoimmuntherapie. Nach drei Jahren waren 77% der mit acalabrutinib plus venetoclax behandelten Patient:innen progressionsfrei, verglichen mit 67% unter Standard-Chemotherapie. Die mediane Dauer des PFS-Follow-ups betrug 42.6 Monate. Bei einem medianen Follow-up von 41.0 Monaten gab es 18 (6%) Todesfälle im Arm acalabrutinib-venetoclax und 42 (14%) im FCR/BR-Arm.
Das empfohlene Behandlungsschema für acalabrutinib in Kombination mit venetoclax umfasst bis zu 14 Zyklen acalabrutinib und 12 Zyklen venetoclax, beginnend mit Zyklus 3. Jeder Zyklus dauert 28 Tage. Die empfohlene Dosis von acalabrutinib beträgt 100 mg, oral etwa alle 12 Stunden, bis zur Krankheitsprogression, bis zu inakzeptabler Toxizität oder bis zum Abschluss von 14 Behandlungszyklen. Venetoclax wird gemäß dem 5‑wöchigen Aufdosierungsschema in den Fachinformationen bei 20mg begonnen. Nach Abschluss der Aufdosierung beträgt die empfohlene Dosis von venetoclax 400 mg oral einmal täglich bis zur Krankheitsprogression, inakzeptabler Toxizität oder bis zum letzten Tag von Zyklus 14.
Das Sicherheitsprofil der Kombination entsprach den bekannten Sicherheitsprofilen der einzelnen Wirkstoffe. Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 20% der Patient:innen auftraten, gehörten Neutropenie, Kopfschmerzen, Diarrhö, muskuloskelettale Schmerzen und COVID-19. Zu den häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen zählten COVID-19, zweite primäre Malignome und Neutropenie. In AMPLIFY traten bei 25% der Patient:innen, die acalabrutinib-venetoclax erhielten, schwerwiegende Nebenwirkungen auf; schwerwiegende oder Infektionen vom Grad 3 oder höher traten bei 14% auf. Die Inzidenz des Tumorlyse-Syndroms betrug 0.3%, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale berichtet.
Die Fachinformation zu acalabrutinib enthält Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen hinsichtlich schwerer und opportunistischer Infektionen, Blutungen, Zytopenien, zweiter primärer Malignome, kardialer Arrhythmien und Hepatotoxizität. Die Fachinformation zu venetoclax enthält Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen hinsichtlich Tumorlyse-Syndrom, Neutropenie, Infektionen und embryo-fetaler Toxizität.
CLL ist die häufigste Form der Leukämie bei Erwachsenen und entsteht im Knochenmark; betroffen ist eine Untergruppe der weißen Blutkörperchen, die als Lymphozyten bezeichnet werden. Schätzungsweise 18,500 Menschen wurden 2024 in den USA in der Erstlinienbehandlung wegen CLL behandelt. Obwohl sich die Behandlungsergebnisse in den letzten Jahren verbessert haben, benötigen viele Patient:innen eine längere Therapie und ein kontinuierliches Krankheitsmanagement. Die Behandlung ist darauf ausgelegt, eine zeitlich begrenzte Alternative zur Dauertherapie bereitzustellen und Patient:innen die Möglichkeit therapiefreier Intervalle zu eröffnen.
Venetoclax ist ein B-cell lymphoma-2 (BCL-2)-Inhibitor, der die Apoptose von Krebszellen fördert, indem er ein Protein angreift, das bösartigen Zellen beim Überleben hilft. Das Arzneimittel wird gemeinsam von AbbVie und Roche entwickelt und ist in mehr als 80 Ländern für verschiedene hämatologische Malignome zugelassen.
Acalabrutinib plus venetoclax ist in der Europäischen Union, Kanada, dem UK und mehreren weiteren Ländern zugelassen; Zulassungsanträge für das Regime auf Basis der AMPLIFY-Ergebnisse werden derzeit in weiteren Ländern geprüft. Für die Anträge wurde der Orphan-Drug-Status gewährt.