Proteasom-Inhibitor stellt BCMA-Expression nach Versagen einer CAR-T-Zell-Therapie bei Myelom wieder her
Präklinische und frühe klinische Daten zeigen, dass carfilzomib die BCMA-Expression auf Myelomzellen nach dem Versagen einer BCMA-gerichteten CAR‑T‑Zell-Therapie wiederherstellen kann. In einer kleinen Studie zeigten 6 von 10 Patientinnen und Patienten erneute klinische Ansprechen, sofern noch funktionelle CAR‑T‑Zellen nachweisbar waren.
Der Proteasom-Inhibitor carfilzomib (Kyprolis) verhinderte in präklinischen Modellen den raschen Abbau des B‑Zell-Reifungsantigens (BCMA) von der Oberfläche von Plasmazellen und war in einer kleinen Patientenkohorte, bei der eine gegen BCMA gerichtete chimäre Antigenrezeptor(CAR)-T‑Zell-Therapie zuvor versagt hatte, mit einer Wiederexpression von BCMA und erneuter antitumoraler Aktivität assoziiert, wie aus einer in Blood veröffentlichten Studie hervorgeht.
Der Verlust der BCMA-Expression hat sich als klinisch relevanter Resistenzmechanismus gegen BCMA-gerichtete CAR‑T‑Zell-Therapien beim rezidivierten oder refraktären multiplen Myelom (R/R MM) herauskristallisiert. Neue translationale und frühe klinische Daten deuten darauf hin, dass eine pharmakologische Hemmung des Ubiquitin-Proteasom-Systems diesen Prozess umkehren und bei ausgewählten Patientinnen und Patienten die Ansprechbarkeit auf eine frühere CAR‑T‑Zell-Therapie wiederherstellen kann.
Forschende der Technischen Universität München (TUM) untersuchten die molekulare Grundlage des Verlusts von BCMA auf der Zelloberfläche. Mithilfe von in vitro- und in vivo-Modellen identifizierten sie das Ubiquitin-Proteasom-System als Regulator des BCMA-Abbaus und zeigten, dass BCMA rasch ubiquitiniert und dem proteasomalen Abbau zugeführt werden kann, was zu einer verminderten Expression auf der Zelloberfläche führt. Wichtig ist, dass dieser Prozess offenbar Membranproteine betrifft und damit den funktionellen Wirkbereich des Ubiquitin-Proteasom-Systems über den intrazellulären Proteinumsatz hinaus erweitert.
BCMA ist ein validiertes therapeutisches Ziel beim multiplen Myelom und Zielstruktur der zugelassenen CAR‑T‑Zell-Produkte idecabtagene vicleucel (Abecma) und ciltacabtagene autoleucel (Carvykti). Trotz hoher initialer Ansprechraten selbst in stark vorbehandelten Populationen kommt es bei den meisten Patientinnen und Patienten letztlich zu einem Fortschreiten der Erkrankung. Zu den Resistenzmechanismen gehört das Antigen-Escape durch Herunterregulation oder Verlust von BCMA.
Die pharmakologische Hemmung mit carfilzomib, einem irreversiblen Proteasom-Inhibitor, der für R/R MM zugelassen ist, verhinderte in Labormodellen den BCMA-Abbau und stellte die Oberflächenexpression wieder her. In in vitro-Kokulturen erhöhte carfilzomib die BCMA-Spiegel, wodurch die Anfälligkeit gegenüber CAR‑T‑Zellen in 2 unterschiedlichen Myelom-Zelllinien um 28% bzw. 26% zunahm. In Maus-Xenograft-Modellen verstärkte die Proteasom-Hemmung die Aktivität von gegen BCMA gerichteten CAR‑T‑Zellen, schien jedoch die Vitalität, Aktivität oder Erschöpfung von T‑Zellen nicht zu beeinflussen.
Bemerkenswert ist, dass die Expression der Proteine GPRC5D und SLAMF7, die ebenfalls als Zielstrukturen von CAR‑T‑Zellen bei R/R MM gelten, nach Einsatz von carfilzomib in Labormodellen nicht zunahm.
Anschließend evaluierten die Forschenden diese Strategie bei 10 Patientinnen und Patienten mit R/R MM, die zuvor eine gegen BCMA gerichtete CAR‑T‑Zell-Therapie erhalten hatten und bei denen es zu einem Krankheitsprogress gekommen war. Zwei waren primär refraktär gegenüber CAR‑T, und 8 hatten später ein Rezidiv erlitten. Alle waren triple-class-refraktär und hatten zuvor den PI bortezomib (Velcade) sowie carfilzomib erhalten.
Die 10 Patientinnen und Patienten erhielten eine zugelassene carfilzomib-basierte Therapie, beginnend mit 20 mg/m2 an den Tagen 1 und 2 und – sofern vertragen – eskalierend auf 56 mg/m2 an den Tagen 8 und 9 sowie 15 und 16. Nach Angaben der Autorinnen und Autoren nahm die BCMA-Oberflächenexpression in malignen Plasmazellen bei allen 10 Patientinnen und Patienten nach der Behandlung zu.
Klinische Ansprechen wurden bei 6 der 10 Patientinnen und Patienten beobachtet – und zwar speziell bei jenen, bei denen zum Zeitpunkt der carfilzomib-Gabe ein nachweisbares Persistieren funktioneller CAR‑T‑Zellen bestand. Bei diesen Personen schien das Wiederauftreten der BCMA-Expression die durch CAR‑T‑Zellen vermittelte Zytotoxizität erneut zu ermöglichen. Eine Patientin bzw. ein Patient, die/der primär refraktär gegenüber der CAR‑T‑Zell-Therapie gewesen war und unter Bridging-Therapie eine rasch progrediente Erkrankung gezeigt hatte, erzielte rasch ein sehr gutes partielles Ansprechen. Patientinnen und Patienten ohne ausreichende Restpopulation an CAR‑T‑Zellen profitierten klinisch nicht erneut, was die Abhängigkeit dieser Strategie von der Persistenz der CAR‑T‑Zellen unterstreicht.