Drei Forscherteams treiben Nanopartikel-Plattformen für zielgerichtete Krebstherapien voran
Forschende an drei Institutionen entwickelten unterschiedliche, nanopartikelbasierte Wirkstofftransportsysteme, die Tumoren gezielter adressieren und Nebenwirkungen reduzieren sollen. Die Ansätze reichen von DNA-Nanomaschinen über aktivierbare Immuntherapie-Nanopartikel bis hin zu transformierbaren Nanopartikeln, die am Tumor zu Nanofasernetzwerken werden.
Drei unabhängige Forschungsteams haben neuartige, auf Nanopartikeln basierende Strategien entwickelt, um Krebstherapien präziser in Tumoren zu bringen und zugleich Schäden an gesundem Gewebe zu minimieren.
Ein Team am Zhujiang Hospital der Southern Medical University unter Leitung von Professor Chao Zhang hat ein Wirkstoffabgabesystem auf Basis einer DNA-Nanomaschine entwickelt, um Chemoresistenz bei kleinzelligem Lungenkrebs (small cell lung cancer, SCLC) zu überwinden. Das Team identifizierte die PRMT1/SOX2-Signalachse als zentralen Treiber der Chemotherapieresistenz bei SCLC und konzipierte eine DNA-Nanomaschine, die eine zeitlich programmierte Wirkstofffreisetzung ermöglicht. Das System belädt gleichzeitig den PRMT1-Inhibitor DCLX069 und Cisplatin und erlaubt innerhalb von Tumorzellen eine programmierte therapeutische Sequenz: eine rasche Freisetzung von DCLX069 zur Unterdrückung der Tumorstammzelligkeit, gefolgt von einer allmählichen Freisetzung von Cisplatin, um die zytotoxische Wirksamkeit zu maximieren.
Die Ergebnisse zeigten, dass PRMT1 in chemoresistenten SCLC-Zellen deutlich hochreguliert ist und eng mit einer schlechten Prognose der Patientinnen und Patienten korreliert. Mechanistische Untersuchungen ergaben, dass PRMT1 Chemoresistenz fördert, indem es die SOX2-vermittelte Tumorstammzelligkeit aktiviert. Die Hemmung von PRMT1 reduzierte die Stammzelligkeit signifikant und erhöhte die Empfindlichkeit gegenüber Cisplatin. Die DNA-Nanomaschine zeigte sowohl in vitro als auch in vivo eine ausgezeichnete Tumor-Targeting-Fähigkeit. In Zell- und Tiermodellen kehrte das nanotherapeutische System die Chemoresistenz bei SCLC wirksam um und hemmte das Tumorwachstum deutlich. Im Vergleich zur konventionellen intravenösen Cisplatin-Gabe reduzierte die DNA-Nanomaschine die mit Cisplatin assoziierte hämatologische und renale Toxizität deutlich und löste keine offensichtlichen immunogenen Reaktionen aus. Die Forschung wurde in der Zeitschrift Research veröffentlicht.
Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler der McGill University und des Rosalind and Morris Goodman Cancer Institute haben einen anderen Ansatz entwickelt, um eine Krebsimmuntherapie zur Behandlung von Krebs, der sich in die Lymphknoten ausgebreitet hat, zu verabreichen. Die Forschenden verpackten ein bereits vorhandenes Immuntherapeutikum in technisch entwickelte Nanopartikel, die durch den Blutkreislauf wandern und den Wirkstoff freisetzen und aktivieren, sobald sie Lymphknoten erreichen, die von Krebs betroffen sind. Den Angaben des Canada Research Chair in Biomaterials and Biomacromolecule Delivery zufolge können die Nanopartikel ein Molekül erkennen, das in krebsbefallenen Lymphknoten reichlich vorhanden ist, und den Wirkstoff genau dort aktivieren, wo er benötigt wird; in gesundem Gewebe bleibt der Wirkstoff hingegen inaktiv und wird schließlich abgebaut.
In den Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) veröffentlichte Ergebnisse aus Mausmodellen zeigen, dass die Nanopartikel schädliche Nebenwirkungen verringerten und die Wirksamkeit im Vergleich zur Standard-Immuntherapie per IV verbesserten. Der experimentelle Ansatz soll eine zentrale Herausforderung adressieren: Von Krebs betroffene Lymphknoten werden häufig chirurgisch entfernt – ein Schritt, der das Immunsystem schwächen kann. Das Team evaluiert nun die Sicherheit in weiteren präklinischen Studien, bevor klinische Studien (clinical trials) eingeleitet werden.
Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des UC Davis Comprehensive Cancer Center testen transformierbare Nanopartikel, die als winzige Partikel durch den Körper zirkulieren und sich beim Erreichen von Krebsherden in Nanofaser-Netzwerke umformen. Diese Fasern haften an Tumoren, bauen sich jedoch in gesunden Organen deutlich schneller auf natürliche Weise ab, wodurch ein eingebautes Targeting-System entsteht. Geleitet wird die Arbeit von Distinguished Professor Kit S. Lam vom UC Davis Health Department of Biochemistry and Molecular Medicine sowie der Division of Hematology and Oncology. Das Projekt erhielt kürzlich einen National Institutes of Health (NIH) R01-Forschungszuschuss in Höhe von 3,1 Millionen US-Dollar.
Sobald die Nanopartikel um einen Tumor ein Geflecht winziger Fasern bilden, können Forschende therapeutische Moleküle mittels einer hochspezifischen „click chemistry“-Reaktion anliefern. Dieser zweite Schritt ermöglicht es Klinikerinnen und Klinikern, Medikamente bei Bedarf hinzuzufügen – darunter niedermolekulare Wirkstoffe, Toxine sowie immunstärkende Moleküle oder Proteine –, die die antitumorale Wirkung des Immunsystems verstärken können. Die Nanopartikel können bis zu einer Woche in Tumorarealen verbleiben, verschwinden jedoch aus gesunden Organen wie Leber und Lunge innerhalb von nur zwei Tagen.
Das UC-Davis-Team bezeichnet dies als eine zweikomponentige, zweistufige Strategie: Die Nanopartikel lokalisieren den Tumor und transformieren in ein langlebiges molekulares Gerüst, anschließend verabreichen Ärztinnen und Ärzte Therapeutika, die sich an das Wirkstoffabgabesystem anlagern und im Tumormikromilieu zu wirken beginnen. Das Projekt umfasst drei Hauptziele: Nanopartikel zu entwerfen und zu optimieren, die Rezeptoren ansteuern, wie sie bei Krebsarten wie nicht-kleinzelligem Lungenkrebs vorkommen; mithilfe fortgeschrittener Bildgebung zu verstehen, wie sich die Nanopartikel in lebenden Systemen verhalten; sowie die Sicherheit und Wirksamkeit dieses Ansatzes in präklinischen Krebsmodellen zu testen.