Antikörperbasierte Krebstherapien zeigen Potenzial bei Brustkrebs, Bildgebung und Lymphom

Die Kombination aus sacituzumab govitecan-hziy (Trodelvy) und pembrolizumab (Keytruda) verbesserte das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu Chemotherapie plus pembrolizumab signifikant als Erstlinientherapie für Patientinnen mit PD-L1–positivem, lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem triple-negativem Brustkrebs (TNBC), wie Ergebnisse der Phase-3-Studie ASCENT-04/KEYNOTE-D19 (NCT05382286) zeigen, die im The New England Journal of Medicine veröffentlicht wurden.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,0 Monaten (Spanne 0,1–28,6) betrug das mediane PFS, bewertet durch eine verblindete unabhängige zentrale Begutachtung (BICR), 11,2 Monate (95%-KI 9,3–16,7) im Studienarm mit sacituzumab govitecan plus pembrolizumab (n = 221) gegenüber 7,8 Monaten (95%-KI 7,3–9,3) im Arm mit Chemotherapie plus pembrolizumab (n = 222; HR 0,65; 95%-KI 0,51–0,84; P < .001). Die 12-Monats-PFS-Rate lag bei 48% (95%-KI 41%–56%) im experimentellen Arm vs 33% (95%-KI 26%–40%) im Kontrollarm. Daten zum Gesamtüberleben (OS) waren zum Zeitpunkt der Primäranalyse noch unreif.

Diese offene, internationale Studie schloss erwachsene Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem TNBC ein, die keine vorherige Therapie der fortgeschrittenen Erkrankung erhalten hatten und deren Tumoren PD-L1–positiv waren (definiert als kombinierter Positivscore [CPS] ≥ 10). Die Patientinnen wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder sacituzumab govitecan in einer Dosis von 10 mg/kg intravenös (IV) an den Tagen 1 und 8 plus pembrolizumab 200 mg IV an Tag 1 eines jeden 21-Tage-Zyklus oder eine vom Arzt gewählte Chemotherapie (paclitaxel, nab-paclitaxel oder gemcitabine plus carboplatin) plus pembrolizumab 200 mg an Tag 1 eines jeden 21-Tage-Zyklus. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression, inakzeptabler Toxizität oder Tod fortgeführt. PFS nach BICR diente als primärer Endpunkt. Sekundäre Endpunkte umfassten OS, objektive Ansprechrate (ORR), Ansprechdauer (DOR), Zeit bis zum Ansprechen (TTR) und Sicherheit.

Zwischen dem 17. Oktober 2022 und dem 21. August 2024 wurden 443 Patientinnen eingeschlossen. Das mediane Alter lag bei 54 Jahren (Spanne 23–88) im sacituzumab-govitecan-Arm vs 55 Jahren (Spanne 27–82) im Chemotherapiearm. Alle Patientinnen waren weiblich und hatten eine PD-L1–positive Erkrankung; die meisten Patientinnen in den jeweiligen Armen wiesen einen ECOG-Performance-Status von 0 auf (71% vs 69%). Der Krankheitsstatus zum Zeitpunkt der Randomisierung umfasste in beiden Armen Metastasierung bei Erstdiagnose (34%), Rezidiv innerhalb von 6 bis 12 Monaten nach kurativ intendierter Behandlung (18%) sowie Rezidiv mehr als 12 Monate nach kurativ intendierter Behandlung (48%).

Die ORR betrug 60% (95%-KI 53–66) in der Gruppe sacituzumab govitecan plus pembrolizumab, darunter eine Rate kompletter Remissionen (CR) von 13% und eine Rate partieller Remissionen (PR) von 47%. In der Gruppe Chemotherapie plus pembrolizumab lag die ORR bei 53% (95%-KI 46–60; OR 1,3; 95%-KI 0,9–1,9), mit einer CR-Rate von 8% und einer PR-Rate von 45%. Unter den Responderinnen war die mediane DOR mit sacituzumab govitecan plus pembrolizumab signifikant länger, bei 16,5 Monaten (95%-KI 12,7–19,5) gegenüber 9,2 Monaten (95%-KI 7,6–11,3) im Chemotherapiearm. Die mediane TTR betrug in beiden Behandlungsgruppen 1,9 Monate. Subgruppenanalysen zeigten, dass der PFS-Vorteil der auf einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) basierenden Kombination über vordefinierte Patientinnensubgruppen hinweg konsistent war, einschließlich Alter, geografischer Region und Krankheitsstatus.

In einer separaten Forschungsarbeit entwickelten Forschende an der University of Missouri einen sehr kleinen Antikörper, der EphA2 aufspürt, ein Protein, das in Krebstumoren häufig vorkommt. Sie markierten den Antikörper radioaktiv, um ihn während Positronen-Emissions-Tomographie-(PET)-Scans sichtbar zu machen. In Experimenten mit Mäusen ließ dieser Ansatz zur Krebsdetektion Tumoren, die EphA2 produzierten, deutlich aufleuchten. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Markierung des Antikörpers Ärztinnen und Ärzten helfen könnte, Krebsarten zu erkennen, die dieses Protein enthalten, und festzustellen, welche Patientinnen und Patienten möglicherweise auf Therapien ansprechen, die auf EphA2-positive Tumorzellen abzielen, während gesundes Gewebe geschont wird.

Der neue zielgerichtete Ansatz ist nichtinvasiv, und die Ergebnisse der Bildgebung können innerhalb von Stunden statt Tagen vorliegen. Derzeit stützen sich Ärztinnen und Ärzte zur Beurteilung von Tumoren bei Krebspatientinnen und -patienten auf Biopsien und MRT-Untersuchungen. Diese Methoden können invasiv sein, erfordern erheblichen Zeitaufwand und liefern oft nur begrenzte Einblicke in die spezifischen Proteine, die in Krebszellen vorkommen. Die Studie mit dem Titel „Preclinical evaluation of anti-EphA2 minibody-based immunoPET agent as a diagnostic tool for cancer“ wurde in Molecular Imaging and Biology veröffentlicht.

Daten aus einer multizentrischen Real-World-Analyse, die während der 2026 Transplantation and Cellular Therapy Meetings vorgestellt wurden, deuteten darauf hin, dass CD20-targeted bispecific antibodies (BsAbs) nach CD19-targeted CAR T-cell therapy bei Patientinnen und Patienten mit mantle cell lymphoma wirksam waren, wobei jedoch längere Nachbeobachtungszeiten erforderlich sind, um die Dauerhaftigkeit des Ansprechens besser zu verstehen.

In der gesamten Kohorte (n = 20) lag die mit BsAbs erzielte objektive Ansprechrate bei 70%, einschließlich einer CR-Rate von 45%. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,9 Monaten war die mediane Ansprechdauer (DOR) noch nicht erreicht (NR), das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 8,9 Monate, und das mediane Gesamtüberleben war ebenfalls NR.

Bei weiterer Aufschlüsselung erreichten diejenigen, die mosunetuzumab-axgb (Lunsumio)/polatuzumab vedotin-piiq (Polivy; n = 9) erhalten hatten, mit BsAbs eine ORR von 76% bei einer CR-Rate von 56%. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,9 Monaten betrugen die mediane DOR 7,5 Monate, das mediane PFS 8,9 Monate und das mediane OS war NR. Bei denjenigen, die glofitamab-gxbm (Columvi; n = 11) erhalten hatten, lag die ORR bei 64%, einschließlich einer CR-Rate von 36% unter BsAbs. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,9 Monaten waren mediane DOR, PFS und OS jeweils NR. Bei denjenigen, die brexucabtagene autoleucel (Tecartus; brexu-cel; n = 10) erhalten hatten, lag die ORR bei 60% und die CR-Rate bei 50%; bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12,7 Monaten waren die mediane DOR NR, das mediane PFS 4,3 Monate und das mediane OS NR.

Zusätzliche Daten zeigten, dass die Ergebnisse bei Patientinnen und Patienten schlechter waren, die nach CAR T-Exposition ein frühes Rezidiv erlitten (n = 10). In dieser Gruppe betrugen die mediane DOR 7,5 Monate, das mediane PFS 3,3 Monate und das mediane OS 7,6 Monate. Im Vergleich dazu waren bei denjenigen mit spätem Rezidiv nach CAR T (n = 10) die mediane DOR (P = .57), das PFS (P = .065) und das OS (P = .13) jeweils NR.

Die retrospektive multizentrische Studie untersuchte den Einsatz von BsAbs bei Personen, bei denen mantle cell lymphoma diagnostiziert worden war und die an 10 medizinischen Zentren in den Vereinigten Staaten behandelt wurden. Von insgesamt 31 Patientinnen und Patienten mit dieser Erkrankung, die in den Zentren des Collaborative US Bispecific Consortium behandelt wurden, erhielten 20 BsAbs nach CAR T-cell therapy und wurden in die Analyse eingeschlossen. In der gesamten Kohorte von 20 Patientinnen und Patienten lag das mediane Alter bei 64 Jahren (Spanne 48–85), und die meisten waren männlich (80%). Der mediane ECOG-Performance-Status betrug 1 (Spanne 0–3). Zudem waren die Patientinnen und Patienten relativ stark vorbehandelt und hatten im Median 5 vorangegangene Therapielinien erhalten (Spanne 2–9).