T-DXd治疗HER2低表达乳腺癌：真实世界结果、耐药机制与不断演进的标准
真实世界数据显示，trastuzumab deruxtecan在HER2低表达转移性乳腺癌中的缓解率为56.3%，中位无进展生存期为7.4个月。临床前研究发现HER2低表达亚克隆可驱动ADC耐药，专家表示T-DXd已成为HER2低表达疾病的标准治疗，DESTINY-Breast15试验正在研究HER2零表达患者。
根据一项对300例随机抽样患者的回顾性研究，在美国社区肿瘤诊疗环境中接受治疗的HER2低表达转移性乳腺癌患者中，trastuzumab deruxtecan（T-DXd）的真实世界总缓解率为56.3%，中位真实世界无进展生存期（rwPFS）为7.4个月，12个月总生存（OS）率为62%。该研究结果在迈阿密乳腺癌会议®（Miami Breast Cancer Conference®）上公布，显示大多数患者接受了T-DXd单药治疗（87.3%）。研究作者得出结论，尽管该人群似乎比典型的临床试验患者更年老、更虚弱、接受过更多线治疗，但T-DXd在真实世界社区肿瘤患者中，无论激素受体阳性（HR+）还是激素受体阴性（HR-）的HER2低表达转移性乳腺癌，均显示出良好的疗效。在真实世界研究中，HR阳性患者接受T-DXd治疗的时间更晚（接受≥3线治疗：HR+为88.7%，HR-为53.6%），中位rwPFS在HR+患者中为7.7个月，而HR-患者为4.9个月。在HR+患者中，T-DXd在未接受过化疗的患者（n=41）中比接受过化疗的患者（n=190）显示出更好的疗效：rwPFS分别为10.2个月对7.4个月，12个月OS率分别为74%对62%（两者P<.05）。
根据Dana-Farber癌症研究所乳腺肿瘤学部门主任的说法，乳腺癌传统的HER2阳性或阴性的二元分类已转变为更细致的表达谱系。对于同时患有激素受体阳性乳腺癌的HER2低表达或HER2超低表达患者，T-DXd已成为标准治疗。此外，对于表现出HER2低表达的三阴性乳腺癌患者，T-DXd也已成为治疗标准。抗体药物偶联物（ADC）无论HER2表达水平高低均能提供临床获益的能力，代表了肿瘤学领域的一项新进展。关于T-DXd在HER2零表达（HER2-null）患者中的应用，目前缺乏确切数据；3b期DESTINY-Breast15试验（NCT05950945）正在研究T-DXd单药治疗多个队列的不可切除或转移性乳腺癌患者，这些患者根据免疫组织化学检测为HER2低表达或HER2 0表达，且必须在转移阶段接受过1或2线既往治疗。
发表在《Cancer Discovery》上的新临床前研究进一步揭示了瘤内HER2异质性，这一现象已成为HER2靶向治疗的重要挑战。研究人员使用由同一肿瘤中匹配的HER2高表达和HER2低表达细胞群体组成的HER2异质性乳腺癌模型，发现HER2低表达细胞可驱动对HER2靶向抗体药物偶联物（包括T-DXd）的耐药。与匹配的HER2高表达细胞相比，HER2低表达细胞对ADC药物T-DXd和trastuzumab emtansine的敏感性降低，但对HER2激酶抑制剂（包括neratinib和tucatinib）仍保持敏感。当HER2高表达和HER2低表达细胞共同生长并用HER2靶向药物治疗时，T-DXd和T-DM1促进了HER2低表达群体的过度生长，经过反复ADC暴露后，HER2低表达细胞在多个模型中成为优势群体。作者还发现了两个潜在的治疗靶点，ABCC1和USP9X，可能增强T-DXd在HER2异质性肿瘤中的活性。据作者称，HER2异质性可能出现在高达40%的HER2阳性乳腺癌中。