T-DXd bei HER2-Low-Brustkrebs: Real-World-Ergebnisse, Resistenzmechanismen und sich entwickelnde Standards

Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) zeigte in einer realen Versorgungsumgebung eine Gesamtansprechrate von 56,3 %, ein medianes reales progressionsfreies Überleben (rwPFS) von 7,4 Monaten und ein 12-Monats-Gesamtüberleben (OS) von 62 % bei Patienten mit HER2-low metastasiertem Brustkrebs, die in verschiedenen US-amerikanischen onkologischen Gemeinschaftspraxen behandelt wurden, so eine retrospektive Studie mit 300 randomisiert ausgewählten Patienten. Die auf der Miami Breast Cancer Conference® vorgestellten Ergebnisse zeigten, dass die meisten Patienten eine T-DXd-Monotherapie (87,3 %) erhielten. Die Studienautoren kamen zu dem Schluss, dass T-DXd in der realen Onkologie-Versorgung bei Patienten mit hormonrezeptorpositivem (HR+) und hormonrezeptornegativem (HR-) HER2-low metastasiertem Brustkrebs eine günstige Wirksamkeit zeigte, obwohl diese Population älter, gebrechlicher und stärker vorbehandelt erschien als typische klinische Studienpatienten. In der Real-World-Studie erhielten HR-positive Patienten T-DXd in späteren Therapielinien (3 oder mehr Linien: 88,7 % HR+ vs. 53,6 % HR-), und das mediane rwPFS betrug 7,7 Monate bei HR+ Patienten gegenüber 4,9 Monaten bei HR- Patienten. Bei HR+ Patienten zeigte T-DXd eine größere Wirksamkeit bei chemotherapienaiven Patienten (n = 41) im Vergleich zu nicht chemotherapienaiven Patienten (n = 190): Das rwPFS betrug 10,2 vs. 7,4 Monate und das 12-Monats-OS 74 % vs. 62 % (jeweils P < 0,05).

Die traditionelle binäre Klassifikation von Brustkrebs als HER2-positiv oder -negativ hat sich zu einem differenzierteren Expressionsspektrum entwickelt, so der Leiter der Abteilung für Brustonkologie am Dana-Farber Cancer Institute. T-DXd ist zum Behandlungsstandard für Patienten mit HER2-low oder HER2-ultralow Erkrankung geworden, die zusätzlich an hormonrezeptorpositivem Brustkrebs leiden. Darüber hinaus ist T-DXd zu einem therapeutischen Standard für Patienten mit triple-negativem Brustkrebs mit HER2-low-Expression geworden. Die Fähigkeit von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten, unabhängig von hohen HER2-Expressionsniveaus einen klinischen Nutzen zu erzielen, stellt eine neuartige Entwicklung in der Onkologie dar. Es fehlen belastbare Daten zum Einsatz von T-DXd bei Patienten mit HER2-null Erkrankung; die Phase-3b-Studie DESTINY-Breast15 (NCT05950945) untersucht T-DXd als Monotherapie in mehreren Kohorten von Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Brustkrebs mit HER2-low- oder HER2-0-Expression gemäß Immunhistochemie, die zuvor 1 oder 2 Therapielinien im metastasierten Setting erhalten haben müssen.

Neue präklinische Forschungsergebnisse, die in Cancer Discovery veröffentlicht wurden, geben weitere Einblicke in die intratumorale HER2-Heterogenität, die sich als wichtige Herausforderung für die HER2-gerichtete Behandlung erwiesen hat. Unter Verwendung von HER2-heterogenen Brustkrebsmodellen, die aus gepaarten HER2-high- und HER2-low-Zellpopulationen desselben Tumors bestehen, fanden die Forscher heraus, dass HER2-low-Zellen Resistenzen gegen HER2-gerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, einschließlich T-DXd, fördern können. HER2-low-Zellen zeigten im Vergleich zu gepaarten HER2-high-Zellen eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber den Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten T-DXd und Trastuzumab-Emtansin, blieben jedoch empfindlich gegenüber HER2-Kinaseinhibitoren wie Neratinib und Tucatinib. Wenn HER2-high- und HER2-low-Zellen zusammen kultiviert und mit HER2-gerichteten Wirkstoffen behandelt wurden, förderten T-DXd und T-DM1 das Wachstum von HER2-low-Populationen, und nach wiederholter ADC-Exposition wurden HER2-low-Zellen in mehreren Modellen dominant. Die Autoren identifizierten außerdem zwei potenzielle therapeutische Angriffspunkte, ABCC1 und USP9X, die die Aktivität von T-DXd in HER2-heterogenen Tumoren erhöhen könnten. Laut den Autoren kann HER2-Heterogenität bei bis zu 40 % der HER2-positiven Brustkrebse auftreten.