T-DXd dans le cancer du sein HER2-faible : résultats en vie réelle, mécanismes de résistance et standards en évolution
Des données en vie réelle montrent que le trastuzumab déruxtécan a obtenu un taux de réponse de 56,3 % et une survie sans progression médiane de 7,4 mois dans le cancer du sein métastatique HER2-faible. Des résultats précliniques montrent que des sous-clones HER2-faibles peuvent entraîner une résistance aux ADC, et les experts affirment que le T-DXd est désormais le standard pour la maladie HER2-faible, avec l'essai DESTINY-Breast15 qui étudie les patientes HER2-nulles.
Le trastuzumab déruxtécan (T-DXd) a démontré un taux de réponse globale en vie réelle de 56,3 %, une survie sans progression en vie réelle (rwPFS) médiane de 7,4 mois et une survie globale (SG) à 12 mois de 62 % chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2-faible traitées en contexte de cancérologie communautaire aux États-Unis, selon une étude rétrospective portant sur 300 patientes échantillonnées de manière aléatoire. Les résultats, présentés au Miami Breast Cancer Conference®, ont montré que la plupart des patientes ont reçu le T-DXd en monothérapie (87,3 %), et les auteurs de l'étude ont conclu que le T-DXd a démontré une efficacité favorable en vie réelle chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique HER2-faible avec récepteurs hormonaux positifs (RH+) ou négatifs (RH-), même si cette population semblait plus âgée, plus fragile et plus lourdement prétraitée que les patientes typiques des essais cliniques. Dans l'étude en vie réelle, les patientes RH+ ont reçu le T-DXd à des lignes de traitement plus tardives (3 lignes ou plus : 88,7 % RH+ vs 53,6 % RH-), et la rwPFS médiane était de 7,7 mois chez les patientes RH+ contre 4,9 mois chez les patientes RH-. Parmi les patientes RH+, le T-DXd a montré une plus grande efficacité chez les patientes naïves de chimiothérapie (n = 41) par rapport aux patientes non naïves de chimiothérapie (n = 190) : la rwPFS était de 10,2 vs 7,4 mois et la SG à 12 mois de 74 % vs 62 % (P < 0,05 pour les deux).
La classification binaire traditionnelle du cancer du sein en HER2-positif ou négatif a évolué vers un spectre d'expression plus nuancé, selon le chef de la Division d'oncologie mammaire du Dana-Farber Cancer Institute. Le T-DXd est devenu un standard de soins pour les patientes présentant une maladie HER2-faible ou HER2-ultra-faible et atteintes d'un cancer du sein avec récepteurs hormonaux positifs. De plus, le T-DXd est devenu un standard thérapeutique pour les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif présentant une expression HER2-faible. La capacité des conjugués anticorps-médicaments à apporter un bénéfice clinique indépendamment de niveaux élevés d'expression de HER2 représente un développement novateur en oncologie. Il existe un manque de données définitives concernant l'utilisation du T-DXd chez les patientes atteintes d'une maladie HER2-nulle ; l'essai de phase 3b DESTINY-Breast15 (NCT05950945) étudie le T-DXd en monothérapie dans plusieurs cohortes de patientes atteintes d'un cancer du sein non résécable ou métastatique présentant une expression HER2-faible ou HER2 0 selon l'immunohistochimie, et ayant dû recevoir 1 ou 2 lignes de traitement antérieures en contexte métastatique.
Une nouvelle recherche préclinique publiée dans Cancer Discovery fournit un éclairage supplémentaire sur l'hétérogénéité intratumorale de HER2, qui est apparue comme un défi important pour le traitement ciblant HER2. En utilisant des modèles de cancer du sein HER2-hétérogènes composés de populations cellulaires HER2-élevé et HER2-faible appariées provenant de la même tumeur, les chercheurs ont constaté que les cellules HER2-faibles peuvent entraîner une résistance aux conjugués anticorps-médicaments ciblant HER2, y compris le T-DXd. Les cellules HER2-faibles ont montré une sensibilité réduite aux conjugués anticorps-médicaments T-DXd et trastuzumab emtansine par rapport aux cellules HER2-élevé appariées, mais sont restées sensibles aux inhibiteurs de kinases HER2, notamment le nératinib et le tucatinib. Lorsque des cellules HER2-élevé et HER2-faibles ont été cultivées ensemble et traitées avec des agents ciblant HER2, le T-DXd et le T-DM1 ont favorisé la croissance des populations HER2-faibles, et après une exposition répétée aux ADC, les cellules HER2-faibles sont devenues dominantes dans plusieurs modèles. Les auteurs ont également identifié deux vulnérabilités thérapeutiques potentielles, ABCC1 et USP9X, qui pourraient augmenter l'activité du T-DXd dans les tumeurs HER2-hétérogènes. Selon les auteurs, l'hétérogénéité de HER2 peut survenir dans jusqu'à 40 % des cancers du sein HER2-positifs.