T-DXd no Câncer de Mama HER2-Baixo: Desfechos do Mundo Real, Mecanismos de Resistência e Padrões em Evolução

O trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) demonstrou uma taxa de resposta global no mundo real de 56,3%, mediana de sobrevida livre de progressão no mundo real (rwPFS) de 7,4 meses e sobrevida global (OS) de 12 meses de 62% em pacientes com câncer de mama metastático HER2-baixo tratadas em ambientes de oncologia comunitária nos EUA, de acordo com um estudo retrospectivo de 300 pacientes selecionadas aleatoriamente. Os achados, apresentados no Miami Breast Cancer Conference®, mostraram que a maioria das pacientes recebeu T-DXd em monoterapia (87,3%), e os autores do estudo concluíram que o T-DXd demonstrou eficácia favorável em pacientes oncológicas do mundo real em ambiente comunitário com câncer de mama metastático HER2-baixo receptor hormonal positivo (HR+) e receptor hormonal negativo (HR-), apesar dessa população parecer mais velha, mais frágil e mais intensamente pré-tratada do que os pacientes típicos de ensaios clínicos. No estudo do mundo real, pacientes HR-positivas receberam T-DXd em linhas mais tardias (3 linhas ou mais: 88,7% HR+ vs 53,6% HR-), e a mediana de rwPFS foi de 7,7 meses em pacientes HR+ versus 4,9 meses em pacientes HR-. Entre as pacientes HR+, o T-DXd mostrou maior eficácia em pacientes virgens de quimioterapia (n = 41) em comparação com pacientes não virgens de quimioterapia (n = 190): rwPFS foi de 10,2 vs 7,4 meses e OS de 12 meses foi de 74% vs 62% (P < 0,05 para ambos).

A classificação binária tradicional do câncer de mama como HER2-positivo ou negativo transicionou para um espectro mais matizado de expressão, de acordo com o chefe da Divisão de Oncologia Mamária do Dana-Farber Cancer Institute. O T-DXd tornou-se padrão de tratamento para pacientes que apresentam doença HER2-baixa ou HER2-ultrabaixa e também têm câncer de mama receptor hormonal positivo. Além disso, o T-DXd tornou-se um padrão terapêutico para pacientes com câncer de mama triplo-negativo que apresenta expressão HER2-baixa. A capacidade dos conjugados anticorpo-droga de proporcionar benefício clínico independentemente dos altos níveis de expressão de HER2 representa um desenvolvimento inovador em oncologia. Faltam dados definitivos sobre o uso de T-DXd em pacientes com doença HER2-nula; o estudo de fase 3b DESTINY-Breast15 (NCT05950945) está investigando o T-DXd como monoterapia em várias coortes de pacientes com câncer de mama irressecável ou metastático que apresenta expressão HER2-baixa ou HER2 0 por imuno-histoquímica, que devem ter recebido 1 ou 2 linhas prévias de terapia no cenário metastático.

Nova pesquisa pré-clínica publicada na Cancer Discovery fornece mais informações sobre a heterogeneidade intratumoral de HER2, que emergiu como um desafio importante para o tratamento direcionado a HER2. Usando modelos de câncer de mama HER2-heterogêneo compostos por populações celulares HER2-alto e HER2-baixo pareadas do mesmo tumor, os pesquisadores descobriram que as células HER2-baixo podem impulsionar resistência aos conjugados anticorpo-droga direcionados a HER2, incluindo T-DXd. As células HER2-baixo mostraram sensibilidade reduzida aos conjugados anticorpo-droga T-DXd e trastuzumabe entansina em comparação com células HER2-alto pareadas, mas permaneceram sensíveis aos inibidores de tirosina quinase de HER2, incluindo neratinibe e tucatinibe. Quando células HER2-alto e HER2-baixo foram cultivadas juntas e tratadas com agentes direcionados a HER2, T-DXd e T-DM1 promoveram o crescimento de populações HER2-baixo, e após exposição repetida aos ADCs, as células HER2-baixo tornaram-se dominantes em vários modelos. Os autores também identificaram duas vulnerabilidades terapêuticas potenciais, ABCC1 e USP9X, que podem aumentar a atividade do T-DXd em tumores HER2-heterogêneos. De acordo com os autores, a heterogeneidade de HER2 pode ocorrer em até 40% dos cânceres de mama HER2-positivos.