HER2-저발현 유방암에서 T-DXd: 실제 임상 결과, 내성 기전, 변화하는 치료 기준
실제 임상 데이터에 따르면 trastuzumab deruxtecan은 HER2-저발현 전이성 유방암에서 56.3%의 반응률과 7.4개월의 중앙 무진행 생존기간을 달성했다. 전임상 연구 결과 HER2-저발현 아클론이 ADC 내성을 유발할 수 있는 것으로 나타났으며, 전문가들은 T-DXd가 이제 HER2-저발현 질환의 표준 치료라고 말한다. DESTINY-Breast15 연구는 HER2-무발현 환자를 대상으로 진행 중이다.
무작위 추출된 300명의 환자를 대상으로 한 후향적 연구에 따르면, 미국 지역사회 종양학 환경에서 치료받은 HER2-저발현 전이성 유방암 환자에서 trastuzumab deruxtecan(T-DXd)은 실제 임상 전체 반응률 56.3%, 중앙 실제 무진행 생존기간(rwPFS) 7.4개월, 12개월 전체 생존율(OS) 62%를 나타냈다. 마이애미 유방암 학술대회(Miami Breast Cancer Conference®)에서 발표된 이 연구 결과에 따르면, 대부분의 환자가 T-DXd 단독요법(87.3%)을 받았다. 연구 저자들은 이 환자 집단이 일반적인 임상시험 환자보다 더 고령이고 허약하며 이전 치료를 더 많이 받은 것으로 보임에도 불구하고, T-DXd가 호르몬 수용체 양성(HR+) 및 음성(HR-) HER2-저발현 전이성 유방암 환자에서 유리한 효과를 보였다고 결론지었다. 실제 임상 연구에서 HR 양성 환자는 더 후반 치료선에서 T-DXd를 받았고(3회 이상: HR+ 88.7% 대 HR- 53.6%), 중앙 rwPFS는 HR+ 환자에서 7.7개월, HR- 환자에서 4.9개월이었다. HR+ 환자 중에서 T-DXd는 화학요법 경험이 없는 환자(n=41)에서 화학요법 경험이 있는 환자(n=190)보다 더 큰 효과를 보였다. rwPFS는 10.2개월 대 7.4개월, 12개월 OS는 74% 대 62%였다(둘 다 P < .05).
Dana-Farber Cancer Institute 유방종양내과 과장에 따르면, 유방암을 HER2 양성 또는 음성으로 구분하던 기존의 이분법적 분류는 보다 세분화된 발현 스펙트럼으로 전환되었다. T-DXd는 HER2-저발현 또는 HER2-초저발현 질환을 가진 호르몬 수용체 양성 유방암 환자에서 표준 치료법이 되었다. 또한 T-DXd는 HER2-저발현을 보이는 삼중음성 유방암 환자에서도 치료 표준이 되었다. 항체-약물 접합체(ADC)가 높은 HER2 발현 수준과 관계없이 임상적 이점을 제공할 수 있는 능력은 종양학의 새로운 발전을 의미한다. HER2-무발현 질환 환자에서 T-DXd 사용에 대한 확정적인 데이터는 부족하다. 3b상 DESTINY-Breast15 임상시험(NCT05950945)은 면역조직화학검사상 HER2-저발현 또는 HER2 0 발현을 보이는 절제 불가능하거나 전이성 유방암 환자 중 전이성 환경에서 1~2회의 이전 치료를 받은 환자들을 여러 코호트로 나누어 T-DXd 단독요법을 평가하고 있다.
Cancer Discovery에 게재된 새로운 전임상 연구는 HER2 표적 치료의 중요한 과제로 부상한 종양 내 HER2 이질성에 대한 추가적인 통찰을 제공한다. 동일한 종양에서 유래한 짝지어진 HER2-고발현 및 HER2-저발현 세포 집단으로 구성된 HER2-이질성 유방암 모델을 사용하여, 연구자들은 HER2-저발현 세포가 T-DXd를 포함한 HER2 표적 항체-약물 접합체에 대한 내성을 유발할 수 있음을 발견했다. HER2-저발현 세포는 짝지어진 HER2-고발현 세포와 비교하여 T-DXd 및 trastuzumab emtansine 항체-약물 접합체에 대한 민감도가 낮았지만, neratinib 및 tucatinib을 포함한 HER2 키나제 억제제에는 여전히 민감했다. HER2-고발현 및 HER2-저발현 세포를 함께 배양하고 HER2 표적 약제로 처리했을 때, T-DXd와 T-DM1은 HER2-저발현 집단의 증식을 촉진했으며, 반복적인 ADC 노출 후 여러 모델에서 HER2-저발현 세포가 우세해졌다. 저자들은 또한 HER2-이질성 종양에서 T-DXd의 활성을 증가시킬 수 있는 두 가지 잠재적 치료 취약점인 ABCC1과 USP9X를 확인했다. 저자들에 따르면 HER2 이질성은 HER2 양성 유방암의 최대 40%에서 발생할 수 있다.