单细胞研究揭示HER2阳性胃癌对德曲妥珠单抗的耐药机制

北京大学肿瘤医院及合作机构的研究人员已鉴定出HER2阳性胃癌对德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan）产生耐药性的分子驱动因素，相关成果于2025年12月19日发表在《Precision Clinical Medicine》上。研究团队分析了II期DESTINY-Gastric06试验中入组患者的肿瘤活检样本，应用单细胞RNA测序技术追踪癌细胞及其周围免疫环境在治疗过程中的演变。

研究人员对治疗前、治疗应答期间以及耐药出现后采集的胃癌活检样本中近92,000个单细胞进行了分析。通过以单细胞分辨率剖析上皮肿瘤细胞，他们识别出与不同耐药阶段相关的独特转录程序。

呈现原发性耐药的肿瘤富集了与糖酵解和脂质代谢相关的代谢通路。其中，MUC3A作为一个关键标志物脱颖而出：其高表达预示着更短的无进展生存期，并通过限制药物与HER2阳性细胞的结合，在实验中降低了对德曲妥珠单抗的敏感性。

相比之下，获得性耐药遵循了不同的轨迹。随着治疗推进，肿瘤细胞下调了HER2和细胞周期基因，同时上调了CST3——一种溶酶体蛋白酶的自然抑制剂，而该蛋白酶是裂解药物连接子、释放其细胞毒性载荷所必需的。功能性实验证实，CST3会抑制药物活化，使肿瘤细胞即使在持续治疗下仍能存活。

除肿瘤内在变化外，该研究还揭示了肿瘤微环境的动态重塑。初始治疗增强了免疫细胞浸润和抗原呈递，但耐药肿瘤转向了一种免疫抑制状态，其特征是转化生长因子-β（TGF-β）信号通路重新激活以及免疫细胞上PD-1表达增加。

这些发现提示了若干临床策略。检测MUC3A表达水平有助于提前识别不太可能从德曲妥珠单抗治疗中获益的患者，从而实现更精准的治疗选择。靶向CST3或恢复溶酶体药物加工过程可能有助于克服获得性耐药。观察到的免疫抑制转变支持将德曲妥珠单抗与免疫疗法或靶向TGF-β信号通路的药物联合使用。