HER2低発現乳がんにおけるT-DXd：実臨床の成績、耐性機序、進化する標準治療

米国の地域がん診療施設で治療を受けたHER2低発現転移性乳がん患者を対象とした、無作為抽出された300例の後方視的研究によると、trastuzumab deruxtecan（T-DXd）は実臨床での全奏効率56.3%、無増悪生存期間（rwPFS）中央値7.4カ月、12カ月全生存期間（OS）62%を示した。Miami Breast Cancer Conference®で発表されたこれらの知見は、ほとんどの患者がT-DXd単剤療法（87.3%）を受けていたことを示し、研究著者らは、T-DXdは典型的な臨床試験患者よりも高齢で虚弱で前治療がより多い集団であるにもかかわらず、ホルモン受容体陽性（HR+）およびホルモン受容体陰性（HR-）のHER2低発現転移性乳がんを有する実臨床の地域がん患者において良好な有効性を示したと結論付けた。実臨床研究では、HR陽性患者はより後方の治療ラインでT-DXdを受けており（3ライン以上：HR+ 88.7% vs HR- 53.6%）、rwPFS中央値はHR+患者で7.7カ月、HR-患者で4.9カ月であった。HR+患者のうち、T-DXdは化学療法未治療患者（n=41）において、化学療法既治療患者（n=190）と比較して高い有効性を示した：rwPFSは10.2カ月対7.4カ月、12カ月OSは74%対62%（いずれもP<.05）であった。

Dana-Farber Cancer Instituteの乳腺腫瘍内科部長によると、乳がんをHER2陽性か陰性かに二分する従来の分類は、よりニュアンスのある発現スペクトラムへと移行している。T-DXdは、HER2低発現またはHER2超低発現で、かつホルモン受容体陽性乳がんを有する患者に対する標準治療となっている。さらに、T-DXdはHER2低発現を示すトリプルネガティブ乳がん患者に対する治療標準となっている。抗体薬物複合体がHER2高発現レベルとは無関係に臨床的利益をもたらす能力は、腫瘍内科学における新たな進展を表している。HER2-null疾患患者におけるT-DXdの使用に関する決定的なデータは不足している。第3b相DESTINY-Breast15試験（NCT05950945）は、免疫組織化学によりHER2低発現またはHER2 0発現を示す切除不能または転移性乳がんを有し、転移環境で1～2ラインの前治療を受けた患者の複数のコホートにおいて、T-DXd単剤療法を検討している。

Cancer Discoveryに掲載された新しい前臨床研究は、HER2標的治療の重要な課題として浮上している腫瘍内HER2不均一性についてさらなる洞察を提供する。同一腫瘍由来の一致したHER2高発現およびHER2低発現細胞集団から構成されるHER2不均一乳がんモデルを用いて、研究者らはHER2低発現細胞がT-DXdを含むHER2標的抗体薬物複合体への耐性を促進することを見出した。HER2低発現細胞は、一致したHER2高発現細胞と比較して、抗体薬物複合体T-DXdおよびtrastuzumab emtansineに対する感受性が低下していたが、neratinibやtucatinibを含むHER2キナーゼ阻害薬には感受性が保たれていた。HER2高発現細胞とHER2低発現細胞を共培養し、HER2標的薬剤で処理すると、T-DXdおよびT-DM1はHER2低発現集団の増殖を促進し、ADCへの反復曝露後、いくつかのモデルではHER2低発現細胞が優勢となった。著者らはまた、HER2不均一腫瘍においてT-DXdの活性を高める可能性のある2つの治療上の脆弱性、ABCC1およびUSP9Xを特定した。著者らによると、HER2不均一性はHER2陽性乳がんの最大40%で発生する可能性がある。