T-DXd en cáncer de mama HER2-bajo: resultados del mundo real, mecanismos de resistencia y estándares en evolución
Los datos del mundo real muestran que trastuzumab deruxtecán logró una tasa de respuesta del 56,3 % y una mediana de supervivencia libre de progresión de 7,4 meses en el cáncer de mama metastásico HER2-bajo. Los hallazgos preclínicos muestran que los subclones HER2-bajos pueden impulsar la resistencia a los ADC, y los expertos afirman que T-DXd es ahora el estándar para la enfermedad HER2-baja, y DESTINY-Breast15 estudia a pacientes HER2-nulos.
Trastuzumab deruxtecán (T-DXd) demostró una tasa de respuesta global del 56,3 %, una mediana de supervivencia libre de progresión en el mundo real (SLPrm) de 7,4 meses y una supervivencia global (SG) a 12 meses del 62 % en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2-bajo tratadas en entornos de oncología comunitaria de EE. UU., según un estudio retrospectivo de 300 pacientes seleccionadas al azar. Los hallazgos, presentados en el Miami Breast Cancer Conference®, mostraron que la mayoría de las pacientes recibieron monoterapia con T-DXd (87,3 %), y los autores del estudio concluyeron que T-DXd demostró una eficacia favorable en pacientes oncológicas comunitarias del mundo real con cáncer de mama metastásico HER2-bajo con receptores hormonales positivos (RH+) y negativos (RH-), a pesar de que esta población parecía ser de mayor edad, más frágil y más intensamente pretratada que los pacientes típicos de los ensayos clínicos. En el estudio del mundo real, las pacientes RH+ recibieron T-DXd en líneas posteriores (3 líneas o más: 88,7 % RH+ vs 53,6 % RH-), y la SLPrm mediana fue de 7,7 meses en pacientes RH+ frente a 4,9 meses en pacientes RH-. Entre las pacientes RH+, T-DXd mostró una mayor eficacia en pacientes sin quimioterapia previa (n = 41) en comparación con las pacientes con quimioterapia previa (n = 190): la SLPrm fue de 10,2 vs 7,4 meses y la SG a 12 meses fue del 74 % vs 62 % (P < 0,05 para ambas).
La clasificación binaria tradicional del cáncer de mama como HER2 positivo o negativo ha pasado a un espectro de expresión más matizado, según el jefe de la División de Oncología Mamaria del Dana-Farber Cancer Institute. T-DXd se ha convertido en un estándar de atención para las pacientes con enfermedad HER2-baja o HER2-ultrabaja que también presentan cáncer de mama con receptores hormonales positivos. Además, T-DXd se ha convertido en un estándar terapéutico para las pacientes con cáncer de mama triple negativo que presenta expresión HER2-baja. La capacidad de los conjugados anticuerpo-fármaco de proporcionar beneficio clínico independientemente de los altos niveles de expresión de HER2 representa un desarrollo novedoso en oncología. No hay datos definitivos sobre el uso de T-DXd en pacientes con enfermedad HER2-nula; el ensayo de fase 3b DESTINY-Breast15 (NCT05950945) está investigando T-DXd como monoterapia en varias cohortes de pacientes con cáncer de mama irresecable o metastásico que tiene expresión HER2-baja o expresión HER2 0 según inmunohistoquímica, que deben haber recibido 1 o 2 líneas de tratamiento previas en el contexto metastásico.
Una nueva investigación preclínica publicada en Cancer Discovery ofrece más información sobre la heterogeneidad intratumoral de HER2, que se ha convertido en un desafío importante para el tratamiento dirigido a HER2. Utilizando modelos de cáncer de mama HER2-heterogéneos compuestos por poblaciones celulares HER2-altas y HER2-bajas emparejadas del mismo tumor, los investigadores descubrieron que las células HER2-bajas pueden impulsar la resistencia a los conjugados anticuerpo-fármaco dirigidos a HER2, incluido T-DXd. Las células HER2-bajas mostraron una sensibilidad reducida a los conjugados anticuerpo-fármaco T-DXd y trastuzumab emtansina en comparación con las células HER2-altas emparejadas, pero siguieron siendo sensibles a los inhibidores de la quinasa de HER2, incluidos neratinib y tucatinib. Cuando las células HER2-altas y HER2-bajas se cultivaron juntas y se trataron con agentes dirigidos a HER2, T-DXd y T-DM1 promovieron el crecimiento de las poblaciones HER2-bajas, y después de la exposición repetida al ADC, las células HER2-bajas se volvieron dominantes en varios modelos. Los autores también identificaron dos vulnerabilidades terapéuticas potenciales, ABCC1 y USP9X, que pueden aumentar la actividad de T-DXd en tumores HER2-heterogéneos. Según los autores, la heterogeneidad de HER2 puede ocurrir en hasta el 40 % de los cánceres de mama HER2 positivos.