言语反应潜伏期生物标志物改善精神分裂症试验结局；clozapine 显示疗效

研究人员已确定“言语反应潜伏期”为一种很有前景的生物标志物，可通过降低样本量需求并改善统计学结果来显著优化临床试验。借助言语反应潜伏期，可识别并排除那些可能出现较高安慰剂反应的受试者。《Biological Psychiatry》发表的研究显示，当这些受试者从主要分析中剔除后，治疗-安慰剂效应显著增强，最高可达原始结果的 2 到 3 倍。

言语反应潜伏期是一种源自标准临床评估的客观口头反应时间指标。它对认知、社会与动机因素敏感，可通过精神科访谈录音进行测量。本研究识别出的这一单一且可解释的言语生物标志物，来自对 406 名精神分裂症参与者的筛查访谈；这些参与者来自 3 个国家，覆盖 8 种语言，纳入一项抗精神病药物 brilaroxazine（RP5063）的 III 期研究。

在与精神分裂症相关的众多潜在言语生物标志物中，研究人员选择言语反应潜伏期，是因为它与社会沟通、动机和认知相关。从概念与实证层面看，它与精神运动迟滞（psychomotor slowing）相关：更长的停顿提示负责将思维转化为言语的神经环路发生紊乱。

通过使用言语反应潜伏期比值对样本进行富集，以约一半的样本量便获得统计学显著性，并且在关键症状与功能领域表现出更大的效应。这些效应在总症状、阳性症状和阴性症状方面尤为突出，分别有 80%、73% 和 57% 的患者显示出统计学显著改善。对于阴性症状（主要终点）以及几乎所有次要终点，均观察到治疗-安慰剂分离度的提升。

通过富集策略降低异质性、减少混杂的精神科共病，并识别更可能呈现真实药理学反应而非安慰剂效应的受试者，可成功改善临床试验结局、降低相关成本，并帮助更快将有效治疗带给患者。

除临床准确性外，该研究还凸显了向“可解释 AI”转变的趋势。尽管现代数字表型学往往依赖“黑箱”算法，研究人员发现言语反应潜伏期最引人注目的特点在于该指标本身的透明性与简洁性。研究表明，言语反应潜伏期分析可用于评估临床试验结果。鉴于言语反应潜伏期可被自动且快速计算，它们或可为受试者筛查提供信息。不过，作者提醒，不应将言语反应潜伏期作为终点。

在另一项纳入 654 名参与者的随机临床试验中，对于初始抗精神病药物试验无反应的患者，clozapine 被发现较 olanzapine 或 amisulpride 更有效。这项按序进行、评估者盲法、包含 2 次随机的试验于 2019 年 2 月至 2022 年 10 月在中国 7 个中心开展。纳入对象为 16 至 45 岁的首发精神病（first-episode psychosis）患者（精神分裂症、精神分裂样障碍或分裂情感性障碍）。

在第 1 阶段，首发精神病患者被随机分配口服 olanzapine、risperidone、amisulpride、aripiprazole 或 perphenazine，治疗 8 周。在第 2 阶段，无反应者被再次随机分配接受 olanzapine、amisulpride 或 clozapine，再治疗 8 周。在符合条件的参与者中，556 人（85.4%）完成第 1 阶段，359 人（55.1%）对治疗有反应。各药物反应率分别为：olanzapine 60.5%（129 人中 78 人）、risperidone 63.4%（131 人中 83 人）、amisulpride 61.8%（131 人中 81 人）、aripiprazole 44.3%（131 人中 58 人）、perphenazine 45.7%（129 人中 59 人）。

在第 2 阶段，111 名无反应者被再次随机分配（41 人使用 olanzapine，38 人使用 amisulpride，32 人使用 clozapine）。共有 92 名患者（82.9%）完成第 2 阶段，达到反应者如下：olanzapine 13 人（31.7%） vs amisulpride 17 人（44.7%） vs clozapine 20 人（62.5%）。多数首发精神病患者对初始抗精神病药物试验有反应，其中 risperidone 和 amisulpride 优于 aripiprazole 与 perphenazine。对于初始抗精神病治疗无反应者，基于阳性与阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale）评分标准结局，clozapine 的疗效优于 olanzapine 和 amisulpride。