Biomarker für Sprechlatenz verbessert Ergebnisse in Schizophrenie-Studien; Clozapin zeigt Wirksamkeit

Forscher haben die Sprechlatenz als vielversprechenden Biomarker identifiziert, der klinische Studien erheblich anreichern könnte, indem er den Bedarf an Stichprobengröße reduziert und statistische Ergebnisse verbessert. Durch die Nutzung der Sprechlatenz lassen sich Teilnehmende identifizieren und ausschließen, die voraussichtlich eine hohe Placeboantwort zeigen. Die in Biological Psychiatry veröffentlichte Studie zeigte, dass nach Entfernung dieser Teilnehmenden aus der Hauptanalyse der Behandlungs-Placebo-Effekt deutlich anstieg – um bis zu das Zwei- bis Dreifache gegenüber den ursprünglichen Ergebnissen.

Sprechlatenz ist ein objektives Maß der verbalen Reaktionszeit, das aus standardmäßigen klinischen Beurteilungen abgeleitet wird. Sie ist sensitiv gegenüber kognitiven, sozialen und motivationalen Faktoren und kann anhand von Aufzeichnungen psychiatrischer Interviews gemessen werden. Der in dieser Studie identifizierte einzelne, gut interpretierbare Sprachbiomarker wurde aus Screening-Interviews mit 406 Teilnehmenden mit Schizophrenie aus drei Ländern, die acht Sprachen repräsentierten, in einer Phase-III-Studie des Antipsychotikums brilaroxazine (RP5063) extrahiert.

Unter den vielen potenziellen, mit Schizophrenie zusammenhängenden Sprachbiomarkern wurde die Sprechlatenz ausgewählt, weil sie mit sozialer Kommunikation, Motivation und Kognition verknüpft ist. Konzeptionell und empirisch ist sie mit einer psychomotorischen Verlangsamung verbunden, wobei eine längere Sprechpause auf eine Störung der neuronalen Schaltkreise hindeutet, die dafür verantwortlich sind, Gedanken in Sprache zu übertragen.

Durch Anreicherung der Stichprobe mittels des Sprechlatenz-Verhältnisses wurde statistische Signifikanz mit ungefähr der halben Stichprobengröße erreicht, bei deutlich stärkeren Effekten auf zentrale Symptom- und Funktionsdomänen. Diese Effekte waren besonders ausgeprägt bei Gesamt-, Positiv- und Negativsymptomen; hierbei zeigten 80%, 73% bzw. 57% der Patienten eine statistisch signifikante Verbesserung. Eine verbesserte Trennung zwischen Behandlung und Placebo wurde bei den Negativsymptomen – dem primären Endpunkt – sowie bei nahezu jedem sekundären Endpunkt beobachtet.

Anreicherungsstrategien, die die Heterogenität verringern, störende psychiatrische Begleiterkrankungen reduzieren und Teilnehmende identifizieren, die eher eine echte pharmakologische Antwort als einen Placeboeffekt zeigen, können die Ergebnisse klinischer Studien erfolgreich verbessern, die damit verbundenen Kosten senken und dazu beitragen, wirksame Behandlungen schneller zu den Patienten zu bringen.

Über die klinische Genauigkeit hinaus unterstreicht die Studie eine Hinwendung zu interpretierbarer KI. Während modernes digitales Phänotyping häufig auf „Black-Box“-Algorithmen beruht, stellten die Forscher fest, dass der auffälligste Aspekt der Sprechlatenz in der Transparenz und Einfachheit des Messwerts selbst liegt. Die Studie zeigt, dass die Analyse der Sprechlatenz für die Bewertung von Ergebnissen klinischer Studien nützlich ist. Da Sprechlatenzen automatisch und schnell berechnet werden können, könnten sie die Auswahl von Teilnehmenden im Screening unterstützen. Die Autoren warnen jedoch, dass Sprechlatenzen nicht als Endpunkt verwendet werden sollten.

In einer separaten randomisierten klinischen Studie mit 654 Teilnehmenden erwies sich clozapine als wirksamer als olanzapine oder amisulpride bei Patienten, die auf einen initialen Versuch mit einem Antipsychotikum nicht ansprechen. Die sequenzielle, beurteilenden-verblindete Studie mit 2 Randomisierungen wurde an 7 Zentren in China von Februar 2019 bis Oktober 2022 durchgeführt. Eingeschlossen waren Personen im Alter von 16 bis 45 Jahren mit einer Erstepisode einer Psychose (Schizophrenie, schizophreniforme Störung oder schizoaffektive Störung).

In Phase 1 wurden Patienten mit Erstepisode einer Psychose randomisiert, um über 8 Wochen oral olanzapine, risperidone, amisulpride, aripiprazole oder perphenazine zu erhalten. In Phase 2 wurden Nichtansprechende erneut randomisiert, um weitere 8 Wochen olanzapine, amisulpride oder clozapine zu erhalten. Von den geeigneten Teilnehmenden schlossen 556 (85,4%) Phase 1 ab, und 359 (55,1%) sprachen auf die Behandlung an. Die Ansprechraten betrugen 60,5% (78 von 129) für olanzapine, 63,4% (83 von 131) für risperidone, 61,8% (81 von 131) für amisulpride, 44,3% (58 von 131) für aripiprazole und 45,7% (59 von 129) für perphenazine.

In Phase 2 wurden 111 Nichtansprechende erneut randomisiert (41 erhielten olanzapine, 38 erhielten amisulpride und 32 erhielten clozapine). Insgesamt 92 Patienten (82,9%) schlossen Phase 2 ab, und folgende erreichten ein Ansprechen: 13 (31,7%) unter olanzapine vs 17 (44,7%) unter amisulpride und 20 (62,5%) unter clozapine. Die Mehrheit der Patienten mit Erstepisode einer Psychose sprach auf einen initialen Versuch mit einem Antipsychotikum an, wobei risperidone und amisulpride aripiprazole und perphenazine überlegen waren. Bei denjenigen, die initial nicht auf eine antipsychotische Behandlung ansprachen, war clozapine wirksamer als olanzapine und amisulpride, basierend auf dem outcome nach den Kriterien der Bewertungen der Positive and Negative Syndrome Scale.