Biomarcador de latência da fala melhora resultados em ensaios de esquizofrenia; clozapine mostra eficácia

Pesquisadores identificaram a latência da fala como um biomarcador promissor que pode enriquecer significativamente ensaios clínicos (clinical trials) ao reduzir a necessidade de tamanho amostral e melhorar os desfechos estatísticos. Ao usar a latência da fala, é possível identificar e excluir participantes com maior probabilidade de apresentar elevada resposta ao placebo. O estudo publicado em Biological Psychiatry mostrou que, quando esses participantes foram removidos da análise principal, o efeito tratamento–placebo aumentou de forma expressiva, chegando a ser de duas a três vezes maior do que os resultados originais.

A latência da fala é uma medida objetiva do tempo de resposta verbal derivada de avaliações clínicas padronizadas. Ela é sensível a fatores cognitivos, sociais e motivacionais e pode ser mensurada por meio de gravações de entrevistas psiquiátricas. O biomarcador único e interpretável de fala identificado neste estudo foi extraído de entrevistas de triagem com 406 participantes com esquizofrenia, de três países, representando oito idiomas, em um estudo de Fase III do antipsicótico brilaroxazine (RP5063).

Entre os muitos biomarcadores potenciais de fala relacionados à esquizofrenia, a latência da fala foi escolhida por estar ligada à comunicação social, à motivação e à cognição. Ela se relaciona, conceitual e empiricamente, ao retardo psicomotor, no qual uma pausa mais longa sugere uma interrupção nos circuitos neurais responsáveis por traduzir o pensamento em fala.

Ao enriquecer a amostra usando a razão de latência da fala, alcançou-se significância estatística com aproximadamente metade do tamanho amostral, com efeitos muito maiores em domínios-chave de sintomas e funcionalidade. Esses efeitos foram particularmente notáveis nos sintomas totais, positivos e negativos, com 80%, 73% e 57% dos pacientes, respectivamente, apresentando melhora estatisticamente significativa. Observou-se melhor separação tratamento–placebo para sintomas negativos, o desfecho primário e quase todos os desfechos secundários.

Estratégias de enriquecimento para reduzir heterogeneidade, diminuir condições psiquiátricas confundidoras e identificar participantes com probabilidade de demonstrar uma verdadeira resposta farmacológica em vez de um efeito placebo podem melhorar com sucesso os resultados de ensaios clínicos, reduzir custos associados e ajudar a levar tratamentos eficazes aos pacientes mais rapidamente.

Além de sua acurácia clínica, o estudo destaca uma mudança em direção a uma IA interpretável. Embora a fenotipagem digital moderna frequentemente se baseie em algoritmos de “caixa-preta”, os pesquisadores constataram que o aspecto mais marcante da latência da fala é a transparência e a simplicidade da própria medida. O estudo demonstra que a análise da latência da fala é útil para avaliar resultados de ensaios clínicos. Como as latências da fala podem ser calculadas de forma automática e rápida, elas poderiam ajudar a embasar a triagem de participantes. No entanto, os autores alertam que as latências da fala não devem ser usadas como desfecho.

Em um ensaio clínico randomizado separado, incluindo 654 participantes, constatou-se que clozapine foi mais eficaz do que olanzapine ou amisulpride em pacientes que não respondem a um ensaio inicial com antipsicótico. O estudo sequencial, com avaliadores cegos e 2 randomizações, foi conduzido em 7 centros na China, de fevereiro de 2019 a outubro de 2022. Foram incluídos indivíduos de 16 a 45 anos com psicose de primeiro episódio (esquizofrenia, transtorno esquizofreniforme ou transtorno esquizoafetivo).

Na fase 1, pacientes com psicose de primeiro episódio foram randomizados para receber olanzapine, risperidone, amisulpride, aripiprazole ou perphenazine por via oral por 8 semanas. Na fase 2, não respondedores foram rerandomizados para receber olanzapine, amisulpride ou clozapine por mais 8 semanas. Entre os participantes elegíveis, 556 (85,4%) completaram a fase 1, e 359 (55,1%) responderam ao tratamento. As taxas de resposta foram de 60,5% (78 de 129) para olanzapine, 63,4% (83 de 131) para risperidone, 61,8% (81 de 131) para amisulpride, 44,3% (58 de 131) para aripiprazole e 45,7% (59 de 129) para perphenazine.

Na fase 2, 111 não respondedores foram rerandomizados (41 em uso de olanzapine, 38 em uso de amisulpride e 32 em uso de clozapine). Um total de 92 pacientes (82,9%) completou a fase 2, e os seguintes alcançaram resposta: 13 (31,7%) em uso de olanzapine vs 17 (44,7%) em uso de amisulpride e 20 (62,5%) em uso de clozapine. A maioria dos pacientes com psicose de primeiro episódio respondeu a um ensaio inicial com antipsicótico, com risperidone e amisulpride sendo superiores a aripiprazole e perphenazine. Naqueles que inicialmente não responderam ao tratamento antipsicótico, clozapine foi mais eficaz do que olanzapine e amisulpride com base no desfecho pelos critérios das pontuações da Positive and Negative Syndrome Scale.