발화 지연 바이오마커, 조현병 임상시험 결과 개선… clozapine 유효성 확인

연구진이 발화 지연(speech latency)을 유망한 바이오마커로 확인했으며, 이를 통해 표본 수 요구를 줄이고 통계적 결과를 강화함으로써 임상시험을 크게 ‘풍부화(enrichment)’할 수 있다고 밝혔다. 발화 지연을 활용하면 위약 반응(placebo response)이 높게 나타날 가능성이 큰 참여자를 식별해 제외할 수 있다. Biological Psychiatry에 게재된 연구에 따르면, 이러한 참여자를 주요 분석에서 제거했을 때 치료-위약 효과가 원래 결과 대비 최대 2~3배까지 크게 증가했다.

발화 지연은 표준 임상 평가에서 도출되는 언어적 반응 시간의 객관적 지표다. 이는 인지, 사회적, 동기 요인에 민감하며 정신과 면담 녹음을 이용해 측정할 수 있다. 이번 연구에서 확인된 단일하고 해석 가능한 발화 바이오마커는 항정신병 약물 brilaroxazine(RP5063)의 3상 연구에서 3개국 8개 언어를 대표하는 조현병 참여자 406명의 스크리닝 면담에서 추출됐다.

조현병과 관련된 여러 잠재적 발화 바이오마커 가운데 발화 지연이 선택된 이유는 사회적 의사소통, 동기, 인지와 연관돼 있기 때문이다. 이는 사고를 말로 전환하는 데 관여하는 신경회로가 교란되는 상황을 의미할 수 있는 정신운동 지연(psychomotor slowing)과 개념적으로, 그리고 실증적으로 연결돼 있으며, 더 긴 침묵 구간은 이러한 교란을 시사한다.

발화-지연 비율(speech-latency ratio)을 이용해 표본을 풍부화했을 때, 약 절반의 표본 수로 통계적 유의성을 달성했으며 핵심 증상 및 기능 영역에서 훨씬 큰 효과가 관찰됐다. 이러한 효과는 전체 증상, 양성 증상, 음성 증상에서 특히 두드러졌고, 각각 환자의 80%, 73%, 57%가 통계적으로 유의한 호전을 보였다. 음성 증상에서 치료-위약 분리가 개선됐으며, 이는 1차 평가변수(primary endpoint)와 거의 모든 2차 평가변수(secondary endpoint)에서 관찰됐다.

이질성(heterogeneity)을 감소시키고, 혼란변수(confounding)가 되는 정신과적 상태를 줄이며, 위약 효과가 아닌 실제 약리학적 반응(true pharmacological response)을 보일 가능성이 큰 참여자를 식별하기 위한 풍부화 전략은 임상시험 성과를 성공적으로 개선하고 관련 비용을 줄이며, 효과적인 치료를 더 빠르게 환자에게 제공하는 데 도움을 줄 수 있다.

이번 연구는 임상적 정확성 외에도 해석 가능한 AI(interpretable AI)로의 전환을 강조한다. 현대의 디지털 표현형(digital phenotyping)은 흔히 ‘블랙박스(black box)’ 알고리즘에 의존하는 반면, 연구진은 발화 지연의 가장 두드러진 특징이 지표 자체의 투명성과 단순성이라고 밝혔다. 연구는 발화 지연 분석이 임상시험 결과를 평가하는 데 유용함을 보여준다. 발화 지연은 자동으로 빠르게 계산할 수 있으므로 참여자 스크리닝에 대한 정보를 제공할 수 있다. 다만 저자들은 발화 지연을 평가변수(endpoint)로 사용해서는 안 된다고 경고했다.

별도의 무작위 임상시험에서 654명의 참여자를 포함해, 초기 항정신병 약물 임상시험에 반응하지 않은 환자에서 clozapine이 olanzapine 또는 amisulpride보다 더 유효하다는 결과가 나왔다. 2회의 무작위 배정을 포함한 순차적(sequential) 평가자 눈가림(assessor-blind) 시험은 2019년 2월부터 2022년 10월까지 중국의 7개 센터에서 수행됐다. 대상자는 첫 삽화 정신증(first-episode psychosis: 조현병, 조현병형 장애, 또는 조현정동장애)으로 진단된 16~45세였다.

1단계(phase 1)에서 첫 삽화 정신증 환자는 경구 olanzapine, risperidone, amisulpride, aripiprazole, 또는 perphenazine을 8주간 투여받도록 무작위 배정됐다. 2단계(phase 2)에서 비반응자는 olanzapine, amisulpride, 또는 clozapine을 추가 8주간 투여받도록 재무작위 배정됐다. 적격 참여자 중 556명(85.4%)이 1단계를 완료했고, 359명(55.1%)이 치료에 반응했다. 반응률은 olanzapine 60.5%(129명 중 78명), risperidone 63.4%(131명 중 83명), amisulpride 61.8%(131명 중 81명), aripiprazole 44.3%(131명 중 58명), perphenazine 45.7%(129명 중 59명)였다.

2단계에서 비반응자 111명이 재무작위 배정됐다(olanzapine 41명, amisulpride 38명, clozapine 32명). 총 92명(82.9%)이 2단계를 완료했으며, 반응에 도달한 환자는 olanzapine 13명(31.7%), amisulpride 17명(44.7%), clozapine 20명(62.5%)이었다. 첫 삽화 정신증 환자의 대다수는 초기 항정신병 약물 시험에 반응했으며, risperidone과 amisulpride는 aripiprazole과 perphenazine보다 우수했다. 초기 항정신병 치료에 반응하지 않았던 환자에서는 Positive and Negative Syndrome Scale 평정 기준의 결과에 근거해 clozapine이 olanzapine과 amisulpride보다 더 유효했다.