発話潜時バイオマーカーで統合失調症試験の成績が改善、clozapineの有効性も示される

研究者らは、発話潜時が有望なバイオマーカーであり、必要サンプルサイズを減らして統計学的成績を高めることで臨床試験を大幅に強化し得ると報告した。発話潜時を用いることで、プラセボ反応が高く出やすい参加者を同定して除外できる。Biological Psychiatryに掲載された研究では、これらの参加者を主要解析から除外すると、治療—プラセボ効果が劇的に増大し、元の結果の2〜3倍に達し得ることが示された。

発話潜時は、標準的な臨床評価から得られる言語反応時間の客観的指標である。認知的・社会的・動機づけ要因に感受性があり、精神科面接の録音から測定できる。本研究で同定された単一で解釈可能な発話バイオマーカーは、抗精神病薬brilaroxazine（RP5063）の第III相試験に参加した、3カ国・8言語を代表する統合失調症患者406人のスクリーニング面接から抽出された。

統合失調症に関連する多数の潜在的発話バイオマーカーの中から発話潜時が選択されたのは、社会的コミュニケーション、動機づけ、認知と結びついているためである。発話潜時は精神運動遅延と概念的にも実証的にも関連しており、より長い間（ま）は、思考を発話へ変換する神経回路の障害を示唆する。

発話潜時比（speech-latency ratio）を用いてサンプルをエンリッチメント（enrichment）することで、約半分のサンプルサイズで統計学的有意性が達成され、主要な症状領域および機能領域でより大きな効果が示された。これらの効果は総症状、陽性症状、陰性症状で特に顕著で、それぞれ患者の80%、73%、57%で統計学的に有意な改善が認められた。陰性症状（主要評価項目）およびほぼすべての副次評価項目で、治療—プラセボの分離の改善が観察された。

異質性を減らし、交絡する精神疾患を低減し、プラセボ効果ではなく真の薬理学的反応を示す可能性が高い参加者を同定するためのエンリッチメント戦略は、臨床試験の成績を改善し、関連コストを削減し、有効な治療をより迅速に患者へ届けるのに役立ち得る。

臨床的正確性に加え、本研究は解釈可能なAIへのシフトも強調している。現代のデジタル・フェノタイピングはしばしば「ブラックボックス」アルゴリズムに依存するが、研究者らは発話潜時の最も際立つ点として、指標そのものの透明性と単純さを挙げた。本研究は、発話潜時解析が臨床試験結果の評価に有用であることを示している。発話潜時は自動的かつ迅速に算出できるため、参加者のスクリーニングに資する可能性がある。ただし著者らは、発話潜時を評価項目（endpoint）として用いるべきではないと注意を促している。

別の無作為化臨床試験では、参加者654人を対象に、初回の抗精神病薬試験に反応しない患者においてclozapineがolanzapineまたはamisulprideより有効であることが示された。2回の無作為化を含む逐次的評価者盲検試験は、中国の7施設で2019年2月から2022年10月に実施された。対象は16〜45歳の初発精神病（統合失調症、統合失調症様障害、または統合失調感情障害）であった。

第1相では、初発精神病患者を無作為化し、経口olanzapine、risperidone、amisulpride、aripiprazole、またはperphenazineを8週間投与した。第2相では、非反応者を再無作為化し、olanzapine、amisulpride、またはclozapineをさらに8週間投与した。適格参加者のうち556人（85.4%）が第1相を完了し、359人（55.1%）が治療反応を示した。反応率は、olanzapineで60.5%（129人中78人）、risperidoneで63.4%（131人中83人）、amisulprideで61.8%（131人中81人）、aripiprazoleで44.3%（131人中58人）、perphenazineで45.7%（129人中59人）であった。

第2相では、非反応者111人が再無作為化された（olanzapine 41人、amisulpride 38人、clozapine 32人）。計92人（82.9%）が第2相を完了し、反応を達成したのは、olanzapine 13人（31.7%）に対し、amisulpride 17人（44.7%）、clozapine 20人（62.5%）であった。初発精神病の大多数は初回の抗精神病薬試験に反応し、risperidoneとamisulprideはaripiprazoleおよびperphenazineより優れていた。初回の抗精神病薬治療に反応しなかった患者では、Positive and Negative Syndrome Scaleの評価基準に基づくアウトカムにおいて、clozapineがolanzapineとamisulprideより有効であった。