Un biomarqueur de latence de la parole améliore les résultats d’essais sur la schizophrénie ; clozapine efficace

Des chercheurs ont identifié la latence de la parole comme un biomarqueur prometteur qui pourrait enrichir de manière significative les essais cliniques (clinical trials) en réduisant les besoins en taille d’échantillon et en améliorant les résultats statistiques. En utilisant la latence de la parole, il est possible d’identifier et d’exclure les participants susceptibles de présenter une forte réponse au placebo. L’étude publiée dans Biological Psychiatry a montré que, lorsque ces participants étaient retirés de l’analyse principale, l’effet traitement-placebo augmentait de façon spectaculaire, jusqu’à deux à trois fois par rapport aux résultats initiaux.

La latence de la parole est une mesure objective du temps de réponse verbale, dérivée des évaluations cliniques standard. Elle est sensible à des facteurs cognitifs, sociaux et motivationnels, et peut être mesurée à partir d’enregistrements d’entretiens psychiatriques. Le biomarqueur unique et interprétable de la parole identifié dans cette étude a été extrait d’entretiens de sélection portant sur 406 participants atteints de schizophrénie, issus de trois pays représentant huit langues, dans une étude de phase III du médicament antipsychotique brilaroxazine (RP5063).

Parmi les nombreux biomarqueurs potentiels de la parole liés à la schizophrénie, la latence de la parole a été retenue car elle est liée à la communication sociale, à la motivation et à la cognition. Elle est liée, sur le plan conceptuel et empirique, au ralentissement psychomoteur, une pause plus longue suggérant une perturbation des circuits neuronaux responsables de la traduction de la pensée en parole.

En enrichissant l’échantillon à l’aide du ratio de latence de la parole, une significativité statistique a été obtenue avec environ la moitié de la taille d’échantillon, avec des effets beaucoup plus importants sur les principaux domaines symptomatiques et fonctionnels. Ces effets étaient particulièrement notables pour les symptômes totaux, positifs et négatifs, pour lesquels 80 %, 73 % et 57 % des patients, respectivement, ont montré une amélioration statistiquement significative. Une meilleure séparation traitement-placebo a été observée pour les symptômes négatifs, critère principal, ainsi que pour presque tous les critères secondaires.

Des stratégies d’enrichissement visant à diminuer l’hétérogénéité, à réduire les affections psychiatriques confondantes et à identifier les participants susceptibles de démontrer une véritable réponse pharmacologique plutôt qu’un effet placebo peuvent améliorer avec succès les résultats des essais cliniques, réduire les coûts associés et aider à mettre plus rapidement des traitements efficaces à la disposition des patients.

Au-delà de son exactitude clinique, l’étude met en évidence une évolution vers une IA interprétable. Alors que le phénotypage numérique moderne repose souvent sur des algorithmes « boîte noire », les chercheurs ont constaté que l’aspect le plus marquant de la latence de la parole réside dans la transparence et la simplicité de la mesure elle-même. L’étude montre que l’analyse de la latence de la parole est utile pour évaluer les résultats d’essais cliniques. Étant donné que les latences de la parole peuvent être calculées automatiquement et rapidement, elles pourraient aider à orienter la sélection des participants. Les auteurs avertissent toutefois que les latences de la parole ne doivent pas être utilisées comme critère d’évaluation.

Dans un essai clinique randomisé distinct incluant 654 participants, il a été constaté que la clozapine était plus efficace que l’olanzapine ou l’amisulpride chez les patients ne répondant pas à un essai initial de médicament antipsychotique. Cet essai séquentiel, en aveugle pour les évaluateurs, comportant 2 randomisations, a été mené dans 7 centres en Chine de février 2019 à octobre 2022. Il incluait des personnes âgées de 16 à 45 ans présentant une psychose de premier épisode (schizophrénie, trouble schizophréniforme ou trouble schizoaffectif).

En phase 1, des patients présentant une psychose de premier épisode ont été randomisés pour recevoir par voie orale de l’olanzapine, de la risperidone, de l’amisulpride, de l’aripiprazole ou de la perphenazine pendant 8 semaines. En phase 2, les non-répondeurs ont été à nouveau randomisés pour recevoir de l’olanzapine, de l’amisulpride ou de la clozapine pendant 8 semaines supplémentaires. Parmi les participants éligibles, 556 (85,4 %) ont terminé la phase 1, et 359 (55,1 %) ont répondu au traitement. Les taux de réponse étaient de 60,5 % (78 sur 129) pour l’olanzapine, 63,4 % (83 sur 131) pour la risperidone, 61,8 % (81 sur 131) pour l’amisulpride, 44,3 % (58 sur 131) pour l’aripiprazole et 45,7 % (59 sur 129) pour la perphenazine.

En phase 2, 111 non-répondeurs ont été à nouveau randomisés (41 sous olanzapine, 38 sous amisulpride et 32 sous clozapine). Au total, 92 patients (82,9 %) ont terminé la phase 2, et les réponses suivantes ont été observées : 13 (31,7 %) sous olanzapine contre 17 (44,7 %) sous amisulpride et 20 (62,5 %) sous clozapine. La majorité des patients présentant une psychose de premier épisode a répondu à un essai initial de médicament antipsychotique, la risperidone et l’amisulpride étant supérieures à l’aripiprazole et à la perphenazine. Chez ceux qui n’avaient initialement pas répondu au traitement antipsychotique, la clozapine s’est révélée plus efficace que l’olanzapine et l’amisulpride, sur la base du critère de jugement défini par les critères d’évaluation de la Positive and Negative Syndrome Scale.