El biomarcador de latencia del habla mejora los resultados de ensayos en esquizofrenia; clozapine muestra eficacia
Investigadores identifican la latencia del habla como un biomarcador capaz de enriquecer ensayos clínicos en esquizofrenia al reducir el tamaño muestral y aumentar la separación entre tratamiento y placebo. En un estudio aparte, clozapine mostró mayor eficacia que alternativas en pacientes con psicosis de primer episodio que no respondieron al tratamiento antipsicótico inicial.
Los investigadores han identificado la latencia del habla como un biomarcador prometedor que podría enriquecer de forma significativa los ensayos clínicos al reducir los requisitos de tamaño muestral y mejorar los resultados estadísticos. Al utilizar la latencia del habla, es posible identificar y excluir a los participantes con alta probabilidad de presentar una respuesta placebo elevada. El estudio publicado en Biological Psychiatry mostró que, cuando estos participantes se eliminaron del análisis principal, el efecto tratamiento-placebo aumentó de manera notable, hasta dos o tres veces respecto a los resultados originales.
La latencia del habla es una medida objetiva del tiempo de respuesta verbal derivada de evaluaciones clínicas estándar. Es sensible a factores cognitivos, sociales y motivacionales, y puede medirse mediante grabaciones de entrevistas psiquiátricas. El biomarcador del habla único e interpretable identificado en este estudio se extrajo de entrevistas de cribado con 406 participantes con esquizofrenia de tres países, que representaban ocho idiomas, en un estudio de fase III del fármaco antipsicótico brilaroxazine (RP5063).
Entre los numerosos biomarcadores del habla potenciales relacionados con la esquizofrenia, se eligió la latencia del habla porque está vinculada a la comunicación social, la motivación y la cognición. Conceptual y empíricamente, se asocia al enlentecimiento psicomotor, por el cual una pausa más prolongada sugiere una alteración en los circuitos neurales responsables de traducir el pensamiento en habla.
Al enriquecer la muestra utilizando la razón de latencia del habla, se alcanzó significación estadística con aproximadamente la mitad del tamaño muestral, con efectos mucho mayores en dominios clave de síntomas y funcionamiento. Estos efectos fueron especialmente notables en los síntomas totales, positivos y negativos, en los que el 80%, el 73% y el 57% de los pacientes, respectivamente, mostró una mejoría estadísticamente significativa. Se observó una mejor separación tratamiento-placebo para los síntomas negativos, el criterio de valoración principal y casi todos los criterios de valoración secundarios.
Las estrategias de enriquecimiento para disminuir la heterogeneidad, reducir las afecciones psiquiátricas confusoras e identificar a los participantes con probabilidad de demostrar una verdadera respuesta farmacológica, en lugar de un efecto placebo, pueden mejorar con éxito los resultados de los ensayos clínicos, reducir los costos asociados y ayudar a que los tratamientos eficaces lleguen antes a los pacientes.
Más allá de su precisión clínica, el estudio destaca un giro hacia la IA interpretable. Mientras que la fenotipificación digital moderna suele basarse en algoritmos de “caja negra”, los investigadores hallaron que el aspecto más llamativo de la latencia del habla es la transparencia y simplicidad de la propia medida. El estudio demuestra que el análisis de la latencia del habla es útil para evaluar los resultados de ensayos clínicos. Dado que las latencias del habla pueden calcularse de forma automática y rápida, podrían ayudar a orientar el cribado de participantes. Sin embargo, los autores advierten que las latencias del habla no deben utilizarse como un criterio de valoración.
En un ensayo clínico aleatorizado separado que incluyó a 654 participantes, se encontró que clozapine fue más eficaz que olanzapine o amisulpride en pacientes que no responden a un ensayo inicial con un fármaco antipsicótico. El ensayo secuencial, con evaluador ciego y 2 aleatorizaciones, se realizó en 7 centros en China entre febrero de 2019 y octubre de 2022. Se incluyeron personas de 16 a 45 años con psicosis de primer episodio (esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme o trastorno esquizoafectivo).
En la fase 1, los pacientes con psicosis de primer episodio fueron aleatorizados para recibir olanzapine, risperidone, amisulpride, aripiprazole o perphenazine por vía oral durante 8 semanas. En la fase 2, los no respondedores fueron realatorizados para recibir olanzapine, amisulpride o clozapine durante otras 8 semanas. De los participantes elegibles, 556 (85,4%) completaron la fase 1 y 359 (55,1%) respondieron al tratamiento. Las tasas de respuesta fueron del 60,5% (78 de 129) para olanzapine, del 63,4% (83 de 131) para risperidone, del 61,8% (81 de 131) para amisulpride, del 44,3% (58 de 131) para aripiprazole y del 45,7% (59 de 129) para perphenazine.
En la fase 2, 111 no respondedores fueron realatorizados (41 tomaban olanzapine, 38 tomaban amisulpride y 32 tomaban clozapine). Un total de 92 pacientes (82,9%) completó la fase 2 y lograron una respuesta los siguientes: 13 (31,7%) con olanzapine frente a 17 (44,7%) con amisulpride y 20 (62,5%) con clozapine. La mayoría de los pacientes con psicosis de primer episodio respondió a un ensayo inicial con un antipsicótico, y risperidone y amisulpride fueron superiores a aripiprazole y perphenazine. En aquellos que inicialmente no respondieron al tratamiento antipsicótico, clozapine fue más eficaz que olanzapine y amisulpride según el criterio de resultado basado en los criterios de calificación de la Positive and Negative Syndrome Scale.