视网膜色素变性中的基因与光遗传学疗法：早期与长期结果不一
近期关于视网膜色素变性的研究显示，基因疗法和光遗传学疗法的疗效并不一致。UGX-201和MCO-010与视力改善相关，而AAV8.hPDE6A在1年时未显示显著功能获益，且存在部分持续性不良事件。
基因和光遗传学疗法在视网膜色素变性的近期临床研究中报告了不一的结果，其中UGX-201和MCO-010显示出视力改善，而AAV8.hPDE6A在1年时未显示出显著的视力获益。在晚期非综合征性视网膜色素变性中，单次玻璃体腔内注射UGX-201总体上安全且耐受性良好，并在给药后1年内显示出持续的视觉功能改善；与此同时，RESTORE/REMAIN项目的3年随访显示，MCO-010维持了约3条ETDRS视力表线的视力增益。
在一项开放标签、非随机试验（ChiCTR2200062174）中，9例晚期非综合征性视网膜色素变性患者在视力较差的一眼接受了单次1.5×10¹¹ vg的UGX-201玻璃体腔内注射，主要结局为52周内的安全性。研究人群包括5名女性和4名男性，6例患者有光感，3例无光感，且所有患者分别携带不同基因的突变。本研究未观察到严重不良事件。6例患者共发生25起不良事件，其中24起为1级严重度，1起为2级严重度。
2例患者报告在注射后立即出现眼痛和一过性视力丧失。两者均接受了前房穿刺，缓解了急性眼压升高并恢复了光感，且两例均在30分钟内缓解。基线时，所有患者对UGX-201载体的体液免疫反应均为阴性，但到第52周时，5例患者已出现阳性免疫反应。在52周时的血清样本中，未检测到可定量的UGX-201载体DNA。眼底成像和光学相干断层扫描显示，眼部结构持续稳定，未偏离晚期视网膜色素变性的预期表现。
在有光感的患者中，最佳矫正视力从基线到第8周下降0.34（95% CI，-1.05至0.37 logMAR；P = .27），这一变化在第12周维持为-0.35（95% CI，-1.11至0.41 logMAR；P = .29），到第52周时略有减弱，为-0.30（95% CI，-1.00至0.41 logMAR；P = .33）。共有2只眼（33.3%）从基线到第52周的最佳矫正视力改善超过0.3 logMAR。所有基线时无光感的患者均在第2周至第24周之间恢复出光感。发表于American Journal of Ophthalmology的该研究指出，这是中国首次在晚期非综合征性视网膜色素变性患者中，通过光遗传学疗法将重组视蛋白导入视网膜神经节细胞的临床探索。
在随机、对照的2b/3期RESTORE试验中，晚期视网膜色素变性患者接受单次玻璃体腔内给予高剂量MCO-010（1.2 × 10¹¹ gc/eye；n = 9）、低剂量（0.9 × 10¹¹ gc/eye；n = 9）或假治疗对照（n = 9）；完成RESTORE的患者有资格在第100周进入REMAIN长期随访研究。RESTORE的主要终点为第52周时最佳矫正视力较基线的变化。第52周时，高剂量组最佳矫正视力较基线的平均变化为0.337 ± 0.083 LogMAR（较假治疗组，P = .021），低剂量组为0.382 ± 0.124 LogMAR（较假治疗组，P = .029）。在REMAIN第152周时，高剂量组和低剂量组最佳矫正视力较基线的平均改善分别为0.264 ± 0.112 LogMAR和0.453 ± 0.140 LogMAR。这些改善相当于约3条ETDRS视力表线的视力增益。未报告与治疗相关的严重不良事件。
事后多变量分析识别出若干与第52周更佳治疗应答相关的基线因素：通过眼底自发荧光成像测得的MCO-010表达、基线中央亚区厚度大于100 μm，以及病程少于30年。最佳矫正视力增益与视网膜转导以及眼底自发荧光成像中的MCO蛋白表达、光学相干断层扫描上较少的视网膜变薄和较短病程相关。另一项1/2a期剂量递增试验还报告了DVC1-0401，该药物为第三代、不可复制的慢病毒载体，编码色素上皮衍生因子，共纳入12例典型视网膜色素变性患者。在全部12名参与者中，未发现与DVC1-0401相关的严重不良事件；与对侧眼相比，治疗眼的最佳矫正视力和Humphrey 10-2中心凹视网膜敏感性的下降速度均显著更慢（P < .05）。
另一项针对PDE6A相关视网膜色素变性的I/IIa期视网膜下基因补充治疗试验纳入了9例携带双等位基因PDE6A变异的患者，其中6例接受1.0×10¹⁰剂量、3例接受5.0×10¹⁰剂量的AAV8.hPDE6A单次视网膜下注射。研究的主要终点为安全性，次要结局为1年内最佳矫正视力、对比敏感度、色觉、暗适应阈值、视野、患者报告结局以及色觉瞳孔视野测定的变化。未发生全身性不良事件，大多数眼部事件无需治疗即自行缓解。
持续性不良事件包括小的周边萎缩区（n=2）、色觉辨别障碍（n=3）、白内障（n=1）、轻度中央视网膜变薄（n=5）以及中度视力丧失（n=2，每个剂量组各1例）。最佳矫正视力、全视野刺激阈值及其他视觉功能指标均显示统计学上无显著变化，且治疗眼的视网膜敏感性呈恶化趋势。发表于British Journal of Ophthalmology的该研究报告称，在所测试的2种剂量下，AAV8.hPDE6A基因治疗未带来功能改善，也未观察到视锥光感受器功能的保留或视杆细胞的功能性挽救。研究人员建议，对于伴中央黄斑脱离的PDE6A相关视网膜色素变性，应谨慎使用这种视网膜下基因治疗，并指出需要进一步研究以了解并减轻潜在不良影响。