망막색소변성에서 유전자·광유전학 치료, 초기 및 장기 결과 엇갈려

유전자 및 광유전학 치료가 망막색소변성을 대상으로 한 최근 임상 연구들에서 엇갈린 결과를 보였다. UGX-201과 MCO-010은 시력 개선을 보인 반면, AAV8.hPDE6A는 1년 시점에서 유의한 시기능 향상을 보이지 않았다. 진행성 비증후군성 망막색소변성에서는 UGX-201의 유리체강내 단회 주사가 전반적으로 안전하고 내약성이 양호했으며 투여 후 1년 이내에 지속적인 시기능 개선을 나타냈다. 한편 RESTORE/REMAIN 프로그램의 3년 추적 결과에서는 MCO-010이 약 3 ETDRS 줄의 시력 향상을 유지했다.

공개표지, 비무작위 시험(ChiCTR2200062174)에서 진행성 비증후군성 망막색소변성 환자 9명은 시력이 더 나쁜 눈에 1.5×10¹¹ vg의 UGX-201 유리체강내 단회 주사를 받았으며, 1차 평가변수는 52주까지의 안전성이었다. 연구 대상자는 여성 5명, 남성 4명으로 구성됐고, 6명은 광지각이 있었으며 3명은 광지각이 없었다. 또한 전체적으로 각 환자는 서로 다른 고유 유전자에 돌연변이를 가지고 있었다. 이 연구에서는 중대한 이상반응이 관찰되지 않았다. 총 6명의 환자에서 25건의 이상반응이 발생했으며, 이 가운데 24건은 grade 1 중증도였고 1건은 grade 2 중증도였다.

환자 2명은 주사 직후 안통과 일시적 시력 상실을 보고했다. 두 환자 모두 전방천자술을 받아 급성 안압 상승이 완화되고 광지각이 회복됐으며, 두 사례 모두 30분 이내에 해소됐다. 기저 시점에서 모든 환자는 UGX-201 벡터에 대한 체액성 면역반응이 음성이었으나, 52주까지 5명에서 양성 면역반응이 발생했다. 52주 혈청 샘플에서는 정량 가능한 UGX-201 벡터 DNA가 검출되지 않았다. 안저영상과 광간섭단층촬영(optical coherence tomography) 결과는 진행성 망막색소변성에서 예상되는 범위를 벗어나는 변화 없이 지속적인 구조적 안정성을 시사했다.

광지각이 있던 환자들에서 최대교정시력은 기저 시점부터 8주까지 0.34 감소했다(95% CI, -1.05~0.37 logMAR; P = .27). 이러한 변화는 12주에도 -0.35로 유지됐고(95% CI, -1.11~0.41 logMAR; P = .29), 52주에는 -0.30으로 다소 완화됐다(95% CI, -1.00~0.41 logMAR; P = .33). 총 2안(33.3%)에서 기저 시점부터 52주까지 최대교정시력이 0.3 logMAR를 초과해 개선됐다. 기저 시점에 광지각이 없던 모든 환자에서는 2주에서 24주 사이에 광지각이 생겼다. American Journal of Ophthalmology에 게재된 이 연구는 중국의 진행성 비증후군성 망막색소변성 환자에서 광유전학 치료를 통해 망막신경절세포에 재조합 옵신을 도입한 최초의 임상적 탐색이라고 밝혔다.

무작위배정, 대조군 설정의 2b/3상 RESTORE 시험에서 진행성 망막색소변성 환자들은 MCO-010을 고용량(1.2 × 10¹¹ gc/eye; n = 9), 저용량(0.9 × 10¹¹ gc/eye; n = 9), 또는 sham 대조군(n = 9)으로 유리체강내 단회 투여받았고, RESTORE를 완료한 환자들은 100주 시점에 REMAIN 장기 추적 연구로 계속 참여할 수 있었다. RESTORE의 1차 평가변수는 52주 시점의 기저 대비 최대교정시력 변화였다. 52주 시점에서 기저 대비 평균 최대교정시력 변화는 고용량군에서 0.337 ± 0.083 LogMAR(vs sham, P = .021), 저용량군에서 0.382 ± 0.124 LogMAR(vs sham, P = .029)였다. REMAIN 152주 시점에서 기저 대비 평균 최대교정시력 개선은 고용량군에서 0.264 ± 0.112 LogMAR, 저용량군에서 0.453 ± 0.140 LogMAR였다. 이러한 개선은 약 3 ETDRS 줄의 시력 향상에 해당한다. 치료 관련 중대한 이상반응은 보고되지 않았다.

사후 다변량 분석에서는 52주 시점의 더 큰 치료 반응과 관련된 몇 가지 기저 요인이 확인됐다. 즉, 안저 자가형광영상으로 측정한 MCO-010 발현, 100 μm를 초과하는 기저 중심부 소구역 두께, 그리고 30년 미만의 질환 지속 기간이었다. 최대교정시력 향상은 안저 자가형광영상에서의 망막 형질도입과 MCO 단백질 발현, 광간섭단층촬영에서의 망막 얇아짐이 적은 정도, 그리고 더 짧은 질환 기간과 상관관계를 보였다. 색소상피유래인자(pigment epithelium-derived factor)를 암호화하는 3세대 비복제성 렌티바이러스 벡터인 DVC1-0401도 전형적 망막색소변성 환자 12명을 대상으로 한 1/2a상 용량증량 시험에서 보고됐다. 12명 전체에서 DVC1-0401 관련 중대한 이상반응은 확인되지 않았고, 치료받은 눈은 반대안과 비교해 최대교정시력과 Humphrey 10-2 중심와 망막 감도의 저하 속도가 모두 유의하게 더 느렸다(P < .05).

PDE6A 관련 망막색소변성을 대상으로 한 별도의 I/IIa상 망막하 유전자 보충 치료 시험에는 양대립유전자 PDE6A 변이를 가진 환자 9명이 포함됐으며, 이들은 AAV8.hPDE6A를 6명에서는 1.0×10¹⁰, 3명에서는 5.0×10¹⁰ 용량으로 망막하 단회 주사받았다. 연구의 1차 평가변수는 안전성이었고, 2차 평가변수는 1년에 걸친 최대교정시력, 대비감도, 색지각, 암순응 역치, 시야, 환자 보고 결과, 색채 동공 시야검사(chromatic pupil campimetry)의 변화였다. 전신 이상반응은 발생하지 않았고, 대부분의 안과적 이상반응은 치료 없이 해소됐다.

지속된 이상반응으로는 작은 주변부 위축 부위(n=2), 색 구별 장애(n=3), 백내장(n=1), 경미한 중심망막 얇아짐(n=5), 중등도 시력 저하(n=2, 각 용량군 1명)가 포함됐다. 최대교정시력, 전시야 자극 역치, 기타 시기능 지표들은 통계적으로 유의하지 않은 변화를 보였고, 치료받은 눈에서 망막 감도가 악화되는 경향이 나타났다. British Journal of Ophthalmology에 게재된 이 연구는 시험된 2가지 용량을 사용했을 때 AAV8.hPDE6A 유전자 치료가 기능적 개선을 가져오지 않았으며 원추 광수용체 기능 보존이나 간상세포의 기능적 회복도 관찰되지 않았다고 보고했다. 연구진은 중심황반 박리를 동반한 PDE6A 관련 망막색소변성에서 이 망막하 유전자 치료 사용에 주의를 당부했으며, 잠재적 이상영향을 이해하고 완화하기 위한 추가 연구의 필요성을 지적했다.