Terapias gênicas e optogenéticas na retinite pigmentar mostram resultados iniciais e de longo prazo mistos

Terapias gênicas e optogenéticas para retinite pigmentar relataram resultados mistos em estudos clínicos recentes, com UGX-201 e MCO-010 mostrando melhorias na acuidade visual e AAV8.hPDE6A não mostrando ganhos visuais significativos em 1 ano. Na retinite pigmentar avançada não sindrômica, uma única injeção intravítrea de UGX-201 foi, em geral, segura e bem tolerada e demonstrou melhorias sustentadas na função visual dentro de um ano após a administração, enquanto o acompanhamento de 3 anos do programa RESTORE/REMAIN mostrou que MCO-010 manteve aproximadamente 3 linhas ETDRS de ganho visual.

Em um estudo aberto e não randomizado (ChiCTR2200062174), 9 pacientes com retinite pigmentar avançada não sindrômica receberam uma única injeção intravítrea de 1.5×10¹¹ vg de UGX-201 no olho com pior acuidade visual, e o desfecho primário foi segurança ao longo de 52 semanas. A população do estudo foi composta por 5 mulheres e 4 homens; 6 pacientes tinham percepção luminosa e 3 não tinham percepção luminosa; e, coletivamente, cada um apresentava mutação em um gene distinto. Nenhum evento adverso grave foi observado neste estudo. Ocorreram ao todo 25 eventos adversos entre 6 pacientes, dos quais 24 foram de gravidade grau 1 e 1 evento adverso foi de gravidade grau 2.

Dois pacientes relataram dor ocular e perda visual transitória imediatamente após a injeção. Ambos os pacientes foram submetidos a paracentese da câmara anterior, o que aliviou a elevação aguda da pressão intraocular e restaurou a percepção luminosa, e ambos os casos se resolveram em 30 minutos. No início do estudo, todos os pacientes apresentavam resposta humoral negativa ao vetor UGX-201, mas, na semana 52, 5 pacientes haviam desenvolvido resposta imune positiva. Nenhum DNA vetorial quantificável de UGX-201 foi detectado em amostras de soro na semana 52. A imagem de fundo de olho e a tomografia de coerência óptica indicaram estabilidade estrutural sustentada, sem desvios do que se espera na retinite pigmentar avançada.

Entre os pacientes com percepção luminosa, a acuidade visual com melhor correção diminuiu 0.34 (IC 95%, -1.05 a 0.37 logMAR; P = .27) do início do estudo até a semana 8; a mudança foi mantida até a semana 12 em -0.35 (IC 95%, -1.11 a 0.41 logMAR; P = .29); e foi ligeiramente atenuada na semana 52 para -0.30 (IC 95%, -1.00 a 0.41 logMAR; P = .33). Um total de 2 olhos (33.3%) apresentou melhora da acuidade visual com melhor correção superior a 0.3 logMAR do início do estudo até a semana 52. Todos os pacientes sem percepção luminosa no início do estudo desenvolveram percepção luminosa entre as semanas 2 e 24. O estudo, publicado no American Journal of Ophthalmology, afirmou que esta foi a primeira exploração clínica da introdução de opsina recombinante em células ganglionares da retina por meio de terapia optogenética entre pacientes com retinite pigmentar avançada não sindrômica na China.

No estudo RESTORE fase 2b/3, randomizado e controlado, pacientes com retinite pigmentar avançada receberam uma única administração intravítrea de MCO-010 em dose alta (1.2 × 10¹¹ gc/olho; n = 9), dose baixa (0.9 × 10¹¹ gc/olho; n = 9) ou controle simulado (n = 9), e os pacientes que concluíram o RESTORE puderam continuar no estudo de acompanhamento de longo prazo REMAIN na semana 100. O desfecho primário do RESTORE foi a mudança da acuidade visual com melhor correção em relação ao início do estudo na semana 52. Na semana 52, a mudança média da acuidade visual com melhor correção em relação ao início do estudo foi de 0.337 ± 0.083 LogMAR no grupo de dose alta (vs controle simulado, P = .021) e de 0.382 ± 0.124 LogMAR no grupo de dose baixa (vs controle simulado, P = .029). Na semana 152 do REMAIN, as melhorias médias da acuidade visual com melhor correção em relação ao início do estudo foram de 0.264 ± 0.112 LogMAR no grupo de dose alta e de 0.453 ± 0.140 LogMAR no grupo de dose baixa. Essas melhorias correspondem a aproximadamente 3 linhas ETDRS de ganho visual. Nenhum evento adverso grave relacionado ao tratamento foi relatado.

Análises multivariadas post hoc identificaram vários fatores basais associados a maior resposta ao tratamento na semana 52: expressão de MCO-010 conforme medida por imagem de autofluorescência de fundo de olho, espessura central do subcampo basal superior a 100 μm e duração da doença inferior a 30 anos. Os ganhos de acuidade visual com melhor correção correlacionaram-se com a transdução retiniana e a expressão da proteína MCO em imagem de autofluorescência de fundo de olho, menor afinamento retiniano na tomografia de coerência óptica e menor duração da doença. DVC1-0401, um vetor lentiviral de terceira geração, não replicante, que codifica o fator derivado do epitélio pigmentar, também foi relatado em um estudo fase 1/2a de escalonamento de dose em 12 pacientes com retinite pigmentar típica. Nenhum evento adverso grave relacionado ao DVC1-0401 foi identificado entre todos os 12 participantes, e os olhos tratados mostraram uma taxa significativamente mais lenta de declínio tanto da acuidade visual com melhor correção quanto da sensibilidade retiniana foveal Humphrey 10-2 em comparação com os olhos contralaterais (P < .05).

Um estudo separado de fase I/IIa de terapia de suplementação gênica sub-retiniana na retinite pigmentar associada a PDE6A incluiu 9 pacientes com variantes bialélicas de PDE6A que foram tratados com 1 injeção sub-retiniana de AAV8.hPDE6A em doses de 1.0×10¹⁰ em 6 pacientes e 5.0×10¹⁰ em 3 pacientes. O desfecho primário do estudo foi segurança, e os desfechos secundários foram mudanças na acuidade visual com melhor correção, sensibilidade ao contraste, percepção de cores, limiares de adaptação ao escuro, campos visuais, desfechos relatados pelos pacientes e campimetria pupilar cromática ao longo de 1 ano. Não ocorreram eventos adversos sistêmicos, e a maioria dos eventos oculares se resolveu sem tratamento.

Os eventos adversos persistentes incluíram pequenas áreas atróficas periféricas (n=2), discriminação de cores prejudicada (n=3), catarata (n=1), leve afinamento retiniano central (n=5) e perda moderada da acuidade visual (n=2, 1 em cada grupo de dose). A acuidade visual com melhor correção, os limiares de estímulo de campo total e outras medidas de função visual mostraram mudanças estatisticamente não significativas, com tendência a piora da sensibilidade retiniana nos olhos tratados. O estudo publicado no British Journal of Ophthalmology relatou que, com as 2 doses testadas, a terapia gênica com AAV8.hPDE6A não resultou em melhorias funcionais e não observou preservação da função dos fotorreceptores cone nem resgate funcional dos bastonetes. Os investigadores recomendaram cautela no uso dessa terapia gênica sub-retiniana para retinite pigmentar associada a PDE6A com descolamento da mácula central e destacaram a necessidade de novas pesquisas para compreender e mitigar possíveis efeitos adversos.