Gen- und optogenetische Therapien bei Retinitis pigmentosa zeigen gemischte frühe und langfristige Ergebnisse

Gen- und optogenetische Therapien bei Retinitis pigmentosa zeigten in aktuellen klinischen Studien gemischte Ergebnisse: UGX-201 und MCO-010 gingen mit Verbesserungen der Sehschärfe einher, während AAV8.hPDE6A nach 1 Jahr keine signifikanten Sehgewinne zeigte. Bei fortgeschrittener nicht-syndromaler Retinitis pigmentosa erwies sich eine einzelne intravitreale Injektion von UGX-201 im Allgemeinen als sicher und gut verträglich und zeigte innerhalb eines Jahres nach der Verabreichung anhaltende Verbesserungen der Sehfunktion, während die 3-Jahres-Nachbeobachtung des RESTORE/REMAIN-Programms zeigte, dass MCO-010 ungefähr 3 ETDRS-Zeilen Sehgewinn aufrechterhielt.

In einer offenen, nichtrandomisierten Studie (ChiCTR2200062174) erhielten 9 Patienten mit fortgeschrittener nicht-syndromaler Retinitis pigmentosa eine einzelne intravitreale Injektion von 1,5×10¹¹ vg UGX-201 in das Auge mit der schlechteren Sehschärfe; der primäre Endpunkt war die Sicherheit über 52 Wochen. Die Studienpopulation bestand aus 5 Frauen und 4 Männern; 6 Patienten hatten Lichtwahrnehmung und 3 keine Lichtwahrnehmung, und insgesamt wies jeder Patient eine Mutation in einem jeweils unterschiedlichen Gen auf. In dieser Studie wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse beobachtet. Insgesamt traten bei 6 Patienten 25 unerwünschte Ereignisse auf, davon 24 mit Schweregrad 1 und 1 unerwünschtes Ereignis mit Schweregrad 2.

Zwei Patienten berichteten unmittelbar nach der Injektion über Augenschmerzen und vorübergehenden Sehverlust. Beide Patienten erhielten eine Parazentese der Vorderkammer, die den akuten Anstieg des Augeninnendrucks linderte und die Lichtwahrnehmung wiederherstellte; beide Fälle klangen innerhalb von 30 Minuten ab. Zu Studienbeginn hatten alle Patienten eine negative humorale Immunantwort auf den UGX-201-Vektor, bis Woche 52 entwickelten jedoch 5 Patienten eine positive Immunantwort. In Serumproben nach 52 Wochen wurde keine quantifizierbare UGX-201-Vektor-DNA nachgewiesen. Fundusbildgebung und optische Kohärenztomographie zeigten eine anhaltende strukturelle Stabilität ohne Abweichungen von dem, was bei fortgeschrittener Retinitis pigmentosa zu erwarten ist.

Bei Patienten mit Lichtwahrnehmung nahm die bestkorrigierte Sehschärfe von Studienbeginn bis Woche 8 um 0,34 ab (95%-KI, -1,05 bis 0,37 logMAR; P = ,27); diese Veränderung blieb bis Woche 12 bei -0,35 bestehen (95%-KI, -1,11 bis 0,41 logMAR; P = ,29) und war bis Woche 52 mit -0,30 leicht abgeschwächt (95%-KI, -1,00 bis 0,41 logMAR; P = ,33). Insgesamt zeigten 2 Augen (33,3 %) von Studienbeginn bis Woche 52 eine Verbesserung der bestkorrigierten Sehschärfe um mehr als 0,3 logMAR. Alle Patienten ohne Lichtwahrnehmung zu Studienbeginn entwickelten zwischen Woche 2 und Woche 24 eine Lichtwahrnehmung. Die in American Journal of Ophthalmology veröffentlichte Studie erklärte, dies sei die erste klinische Untersuchung in China zur Einführung von rekombinantem Opsin in retinale Ganglienzellen mittels optogenetischer Therapie bei Patienten mit fortgeschrittener nicht-syndromaler Retinitis pigmentosa.

In der randomisierten, kontrollierten Phase-2b/3-Studie RESTORE erhielten Patienten mit fortgeschrittener Retinitis pigmentosa eine einzelne intravitreale Gabe von MCO-010 in hoher Dosis (1,2 × 10¹¹ gc/Auge; n = 9), niedriger Dosis (0,9 × 10¹¹ gc/Auge; n = 9) oder eine Scheinbehandlung (n = 9); Patienten, die RESTORE abgeschlossen hatten, konnten in Woche 100 in die Langzeit-Nachbeobachtungsstudie REMAIN übergehen. Der primäre Endpunkt von RESTORE war die Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52. In Woche 52 betrug die mittlere Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe gegenüber dem Ausgangswert 0,337 ± 0,083 LogMAR in der Hochdosisgruppe (vs. Scheinbehandlung, P = ,021) und 0,382 ± 0,124 LogMAR in der Niedrigdosisgruppe (vs. Scheinbehandlung, P = ,029). In Woche 152 von REMAIN lagen die mittleren Verbesserungen der bestkorrigierten Sehschärfe gegenüber dem Ausgangswert bei 0,264 ± 0,112 LogMAR in der Hochdosisgruppe und 0,453 ± 0,140 LogMAR in der Niedrigdosisgruppe. Diese Verbesserungen entsprechen ungefähr einem Sehgewinn von 3 ETDRS-Zeilen. Es wurden keine behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse berichtet.

Post-hoc-multivariate Analysen identifizierten mehrere Ausgangsfaktoren, die mit einem stärkeren Therapieansprechen in Woche 52 assoziiert waren: MCO-010-Expression, gemessen mittels Fundusautofluoreszenz-Bildgebung, eine zentrale Subfelddicke zu Studienbeginn von mehr als 100 μm und eine Krankheitsdauer von weniger als 30 Jahren. Zuwächse der bestkorrigierten Sehschärfe korrelierten mit retinaler Transduktion und MCO-Proteinexpression in der Fundusautofluoreszenz-Bildgebung, geringerer retinaler Ausdünnung in der optischen Kohärenztomographie und kürzerer Krankheitsdauer. DVC1-0401, ein nicht replizierender lentiviraler Vektor der dritten Generation, der für den pigmentepithel-abgeleiteten Faktor kodiert, wurde ebenfalls in einer Phase-1/2a-Dosiseskalationsstudie bei 12 Patienten mit typischer Retinitis pigmentosa untersucht. Bei allen 12 Teilnehmern wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit DVC1-0401 festgestellt, und behandelte Augen zeigten im Vergleich zu den Partneraugen eine signifikant langsamere Abnahme sowohl der bestkorrigierten Sehschärfe als auch der fovealen retinalen Sensitivität im Humphrey-10-2-Test (P < ,05).

Eine separate Phase-I/IIa-Studie zur subretinalen Gen-Supplementierungstherapie bei PDE6A-assoziierter Retinitis pigmentosa schloss 9 Patienten mit biallelischen PDE6A-Varianten ein, die mit 1 subretinalen Injektion von AAV8.hPDE6A in Dosen von 1,0×10¹⁰ bei 6 Patienten und 5,0×10¹⁰ bei 3 Patienten behandelt wurden. Der primäre Studienendpunkt war die Sicherheit; die sekundären Endpunkte waren Veränderungen der bestkorrigierten Sehschärfe, der Kontrastempfindlichkeit, der Farbwahrnehmung, der Dunkeladaptationsschwellen, der Gesichtsfelder, der patientenberichteten Endpunkte und der chromatischen Pupillencampimetrie über 1 Jahr. Es traten keine systemischen unerwünschten Ereignisse auf, und die meisten okulären Ereignisse klangen ohne Behandlung ab.

Zu den anhaltenden unerwünschten Ereignissen gehörten kleine periphere atrophische Areale (n=2), gestörte Farbdiskrimination (n=3), Katarakt (n=1), leichte zentrale retinale Ausdünnung (n=5) und mäßiger Sehschärfenverlust (n=2, 1 in jeder Dosisgruppe). Die bestkorrigierte Sehschärfe, die Schwellenwerte für Ganzfeldreize und andere Maße der Sehfunktion zeigten statistisch nicht signifikante Veränderungen, mit einer Tendenz zu einer Verschlechterung der retinalen Sensitivität in den behandelten Augen. Die im British Journal of Ophthalmology veröffentlichte Studie berichtete, dass die Gentherapie mit AAV8.hPDE6A unter den 2 getesteten Dosen nicht zu funktionellen Verbesserungen führte und weder einen Erhalt der Zapfen-Photorezeptorfunktion noch eine funktionelle Rettung der Stäbchen beobachtet wurde. Die Prüfärzte rieten zur Vorsicht beim Einsatz dieser subretinalen Gentherapie bei PDE6A-assoziierter Retinitis pigmentosa mit Ablösung der zentralen Makula und wiesen auf die Notwendigkeit weiterer Forschung hin, um potenzielle unerwünschte Wirkungen besser zu verstehen und zu vermindern.