網膜色素変性症における遺伝子治療と光遺伝学的治療、早期および長期成績はまちまち

遺伝子治療および光遺伝学的治療は、網膜色素変性症を対象とした最近の臨床研究でまちまちな結果を示し、UGX-201とMCO-010では視力改善がみられた一方、AAV8.hPDE6Aでは1年時点で有意な視機能の改善は認められなかった。進行した非症候性網膜色素変性症では、UGX-201の硝子体内単回注射は概ね安全で忍容性も良好であり、投与後1年以内に視機能の持続的改善を示した。一方、RESTORE/REMAINプログラムの3年追跡では、MCO-010が約3 ETDRS linesの視力改善を維持したことが示された。

非盲検・非無作為化試験（ChiCTR2200062174）では、進行した非症候性網膜色素変性症の9例に対し、視力のより低い眼へUGX-201 1.5×10¹¹ vgの硝子体内単回注射を実施し、主要評価項目は52週までの安全性であった。対象集団は女性5例、男性4例で、6例は光覚あり、3例は光覚なしであり、全例がそれぞれ異なる遺伝子の変異を有していた。本試験では重篤な有害事象は認められなかった。有害事象は6例で計25件発生し、そのうち24件はグレード1、1件はグレード2であった。

2例では注射直後に眼痛と一過性の視力消失が報告された。両例とも前房穿刺を受け、急性の眼圧上昇が軽減され、光覚が回復し、いずれも30分以内に改善した。ベースライン時点では全例でUGX-201ベクターに対する液性免疫応答は陰性であったが、52週時点では5例で陽性の免疫応答が生じていた。52週時点の血清サンプルでは、定量可能なUGX-201ベクターDNAは検出されなかった。眼底画像および光干渉断層計（optical coherence tomography）では、進行網膜色素変性症で想定される範囲を超える変化はなく、構造的安定性が持続していることが示された。

光覚があった患者では、最高矯正視力はベースラインから8週までに0.34低下した（95% CI, -1.05 to 0.37 logMAR; P = .27）。この変化は12週時点でも-0.35で維持され（95% CI, -1.11 to 0.41 logMAR; P = .29）、52週時点では-0.30へとやや減弱した（95% CI, -1.00 to 0.41 logMAR; P = .33）。計2眼（33.3%）で、ベースラインから52週までに0.3 logMARを超える最高矯正視力の改善が認められた。ベースラインで光覚がなかった患者は全例、2週から24週の間に光覚を獲得した。American Journal of Ophthalmologyに掲載されたこの研究は、中国における進行非症候性網膜色素変性症患者を対象に、光遺伝学的治療を通じて網膜神経節細胞へ組換えオプシンを導入した最初の臨床的検討であると述べている。

無作為化比較第2b/3相RESTORE試験では、進行網膜色素変性症患者に対し、MCO-010の高用量（1.2 × 10¹¹ gc/eye; n = 9）、低用量（0.9 × 10¹¹ gc/eye; n = 9）、または偽治療対照（n = 9）として、硝子体内単回投与が行われた。RESTOREを完了した患者は、100週時点でREMAIN長期追跡試験へ継続参加することが可能であった。RESTOREの主要評価項目は、52週時点におけるベースラインからの最高矯正視力の変化であった。52週時点でのベースラインからの平均最高矯正視力変化は、高用量群で0.337 ± 0.083 LogMAR（対偽治療、P = .021）、低用量群で0.382 ± 0.124 LogMAR（対偽治療、P = .029）であった。REMAINの152週時点では、ベースラインからの平均最高矯正視力改善は高用量群で0.264 ± 0.112 LogMAR、低用量群で0.453 ± 0.140 LogMARであった。これらの改善は、およそ3 ETDRS linesの視力向上に相当する。治療関連の重篤な有害事象は報告されなかった。

事後の多変量解析では、52週時点でより大きな治療反応と関連する複数のベースライン因子が同定された。すなわち、眼底自発蛍光画像で測定されたMCO-010発現、ベースラインの中心窩サブフィールド厚が100 μm超であること、そして罹病期間が30年未満であることである。最高矯正視力の改善は、眼底自発蛍光画像における網膜への遺伝子導入とMCOタンパク質発現、光干渉断層計でみた網膜菲薄化の程度が少ないこと、ならびに罹病期間が短いことと相関していた。色素上皮由来因子をコードする第3世代の非複製型レンチウイルスベクターであるDVC1-0401についても、典型的な網膜色素変性症患者12例を対象とした第1/2a相用量漸増試験で報告された。DVC1-0401に関連する重篤な有害事象は12例全体で認められず、治療眼では最高矯正視力およびHumphrey 10-2中心窩網膜感度の低下速度が僚眼と比べて有意に緩やかであった（P < .05）。

別の第I/IIa相試験では、PDE6A関連網膜色素変性症に対する網膜下遺伝子補充療法が検討され、両アレル性PDE6A変異を有する9例に対し、AAV8.hPDE6Aの網膜下単回注射が実施された。用量は6例で1.0×10¹⁰、3例で5.0×10¹⁰であった。主要評価項目は安全性であり、副次評価項目は1年間にわたる最高矯正視力、コントラスト感度、色覚、暗順応閾値、視野、患者報告アウトカム、色彩瞳孔キャンピメトリーの変化であった。全身性の有害事象は発生せず、眼関連事象の大半は無治療で消失した。

持続した有害事象としては、小さな周辺部萎縮領域（n=2）、色識別障害（n=3）、白内障（n=1）、軽度の中心網膜菲薄化（n=5）、中等度の視力低下（n=2、各用量群に1例ずつ）が含まれた。最高矯正視力、全視野刺激閾値、その他の視機能指標はいずれも統計学的に有意な変化を示さず、治療眼では網膜感度悪化の傾向がみられた。British Journal of Ophthalmologyに掲載されたこの研究は、検討した2用量ではAAV8.hPDE6Aによる遺伝子治療は機能的改善をもたらさず、錐体視細胞機能の保持や杆体機能の回復も認められなかったと報告した。研究者らは、中心黄斑の剥離を伴うPDE6A関連網膜色素変性症にこの網膜下遺伝子治療を用いる際には慎重であるべきだと助言し、潜在的な有害作用を理解し軽減するためのさらなる研究の必要性を指摘した。