用于新生血管性AMD与遗传性视网膜疾病的AAV基因治疗进展
基于腺相关病毒（AAV）的基因治疗有望通过单次治疗实现抗血管生成药物在眼内的持续递送，用于新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD），从而减轻现有抗 VEGF 疗法频繁玻璃体内注射的负担。当前处于临床领先阶段的候选疗法包括 RGX-314、ADVM-022、4D-150 和 NG101。
腺相关病毒（AAV）载体基因治疗可通过单次治疗实现抗血管生成药物的持续眼内递送，为新生血管性年龄相关性黄斑变性提供潜在方案，从而有望减轻现有疗法频繁注射带来的负担。处于临床领先阶段的候选疗法包括 RGX-314、ADVM-022、4D-150 和 NG101。
新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）是老年人不可逆视力丧失的重要原因，主要由脉络膜新生血管形成以及血管内皮生长因子（VEGF）信号通路失调所驱动。全球估计约有 8.69% 的 45-85 岁人群受 AMD 影响。尽管干性 AMD 约占全部 AMD 病例的 85-90%，但发生率较低的新生血管性 AMD 却导致该疾病相关的大多数严重且快速的视力丧失。
该亚型的特征是脉络膜新生血管（CNV）的病理性形成，即来源于脉络膜的异常血管穿过 Bruch 膜进入视网膜下间隙。这些新生血管渗漏性强且结构未成熟，从而导致血管通透性增加、黄斑水肿、视网膜下出血，并进一步损伤感光细胞与视网膜色素上皮。驱动这一新生血管形成的主要分子因素是血管内皮生长因子（VEGF）；在老化眼内，VEGF 会在氧化应激、缺氧以及视网膜炎症的作用下上调。
目前 nAMD 的标准治疗为反复进行玻璃体内注射抗 VEGF 药物，例如 ranibizumab、brolucizumab、aflibercept（靶向 VEGF-A、VEGF-B 和胎盘生长因子）以及 faricimab（靶向 VEGF-A 和 angiopoietin-2）。这些生物制剂通过中和 VEGF-A 并抑制其与内皮细胞上 VEGF 受体的结合，从而抑制新生血管生长与血管渗漏。尽管这些治疗显著改善了视力结局，但为了维持疗效通常需要频繁给药，往往每月或每两个月一次。治疗负担影响患者与医疗系统，导致依从性差、疾病抑制不充分以及疾病活动反复。
AAV 载体因其能够转导不分裂的视网膜细胞、介导长期基因表达，并在眼组织中免疫原性较低而显示出极大的前景。通过 AAV 介导表达抗 VEGF 蛋白，可能无需频繁注射，从而提高治疗依从性与临床结局。
在推进载体工程、启动子优化与免疫调节等进展的同时，研究也在应对既往存在的免疫反应与炎症等关键挑战。未来方向包括下一代衣壳、联合治疗方案以及精准的患者筛选。
在更广泛的基因治疗领域，多项针对罕见遗传病的获批已证明基因治疗具备治疗疾病的能力。然而，生产制造瓶颈、递送限制与成本仍限制了能够从这些先进疗法中获益的人群。该领域正从定制化、一次性治愈的模式转向能够在极罕见疾病之外、更现实地惠及患者的治疗。
许多最早获批的肝脏靶向基因治疗使用腺相关病毒（AAV）载体，其递送的治疗基因以游离体形式存在，而非整合入基因组。该策略可带来强劲的早期疗效，但随着肝细胞分裂与器官生长，治疗性 DNA 可能逐步被稀释，从而使基因表达随时间推移而衰减。对于肝脏仍在快速增长的儿科患者而言，这引发了关于疗效持久性、再次给药以及一次性基因治疗是否能真正带来永久获益等根本问题。
AAVantgarde Bio 正在开发用于遗传性视网膜疾病的基因治疗项目，并致力于解决限制 AAV 载体应用的转基因大小限制问题。