Las terapias génicas y optogenéticas en la retinitis pigmentosa muestran resultados iniciales y a largo plazo dispares

Las terapias génicas y optogenéticas para la retinitis pigmentosa comunicaron resultados dispares en estudios clínicos recientes, con UGX-201 y MCO-010 mostrando mejorías en la agudeza visual y AAV8.hPDE6A sin mostrar ganancias visuales significativas al cabo de 1 año. En la retinitis pigmentosa no sindrómica avanzada, una única inyección intravítrea de UGX-201 fue en general segura y bien tolerada, y demostró mejorías sostenidas de la función visual dentro del primer año tras su administración, mientras que el seguimiento a 3 años del programa RESTORE/REMAIN mostró que MCO-010 mantuvo aproximadamente 3 líneas ETDRS de ganancia visual.

En un ensayo abierto y no aleatorizado (ChiCTR2200062174), 9 pacientes con retinitis pigmentosa no sindrómica avanzada recibieron una única inyección intravítrea de 1.5×10¹¹ vg de UGX-201 en el ojo con peor agudeza visual, y el criterio principal de valoración fue la seguridad hasta las 52 semanas. La población del estudio estuvo compuesta por 5 mujeres y 4 hombres; 6 pacientes tenían percepción de luz y 3 no tenían percepción de luz, y en conjunto cada uno presentaba una mutación en un gen distinto. No se observaron acontecimientos adversos graves en este estudio. Se produjo un total de 25 acontecimientos adversos entre 6 pacientes, de los cuales 24 fueron de gravedad grado 1 y 1 acontecimiento adverso fue de gravedad grado 2.

Dos pacientes notificaron dolor ocular y pérdida transitoria de visión inmediatamente después de la inyección. Ambos pacientes recibieron paracentesis de cámara anterior, lo que alivió la elevación aguda de la presión intraocular y restauró la percepción de luz, y ambos casos se resolvieron en 30 minutos. Al inicio, todos los pacientes tenían una respuesta humoral negativa al vector UGX-201, pero para la semana 52, 5 pacientes habían desarrollado una respuesta inmunitaria positiva. No se detectó ADN vectorial cuantificable de UGX-201 en muestras séricas a las 52 semanas. Las imágenes de fondo de ojo y la tomografía de coherencia óptica indicaron una estabilidad estructural sostenida sin desviaciones respecto de lo esperado en la retinitis pigmentosa avanzada.

Entre los pacientes con percepción de luz, la agudeza visual mejor corregida disminuyó en 0.34 (IC del 95%, -1.05 a 0.37 logMAR; P = .27) desde el inicio hasta la semana 8; el cambio se mantuvo hasta la semana 12 en -0.35 (IC del 95%, -1.11 a 0.41 logMAR; P = .29), y se atenuó ligeramente en la semana 52 a -0.30 (IC del 95%, -1.00 a 0.41 logMAR; P = .33). Un total de 2 ojos (33.3%) presentó una mejoría de la agudeza visual mejor corregida superior a 0.3 logMAR desde el inicio hasta la semana 52. Todos los pacientes sin percepción de luz al inicio desarrollaron percepción de luz entre las semanas 2 y 24. El estudio, publicado en el American Journal of Ophthalmology, señaló que esta fue la primera exploración clínica de la introducción de opsina recombinante en células ganglionares de la retina mediante terapia optogenética en pacientes con retinitis pigmentosa no sindrómica avanzada en China.

En el ensayo aleatorizado y controlado fase 2b/3 RESTORE, los pacientes con retinitis pigmentosa avanzada recibieron una única administración intravítrea de MCO-010 a dosis alta (1.2 × 10¹¹ gc/ojo; n = 9), dosis baja (0.9 × 10¹¹ gc/ojo; n = 9) o control simulado (n = 9), y los pacientes que completaron RESTORE pudieron continuar en el estudio de seguimiento a largo plazo REMAIN en la semana 100. El criterio principal de valoración de RESTORE fue el cambio en la agudeza visual mejor corregida desde el inicio en la semana 52. En la semana 52, el cambio medio de la agudeza visual mejor corregida respecto al inicio fue de 0.337 ± 0.083 LogMAR en el grupo de dosis alta (frente a simulado, P = .021) y de 0.382 ± 0.124 LogMAR en el grupo de dosis baja (frente a simulado, P = .029). En la semana 152 de REMAIN, las mejorías medias de la agudeza visual mejor corregida respecto al inicio fueron de 0.264 ± 0.112 LogMAR en el grupo de dosis alta y de 0.453 ± 0.140 LogMAR en el grupo de dosis baja. Estas mejorías corresponden a aproximadamente 3 líneas ETDRS de ganancia visual. No se notificaron acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento.

Los análisis multivariables post hoc identificaron varios factores basales asociados con una mayor respuesta al tratamiento en la semana 52: expresión de MCO-010 medida mediante imágenes de autofluorescencia de fondo de ojo, grosor del subcampo central basal superior a 100 μm y una duración de la enfermedad inferior a 30 años. Las ganancias en agudeza visual mejor corregida se correlacionaron con la transducción retiniana y la expresión de la proteína MCO en las imágenes de autofluorescencia de fondo de ojo, un menor adelgazamiento retiniano en la tomografía de coherencia óptica y una menor duración de la enfermedad. También se informó sobre DVC1-0401, un vector lentiviral no replicativo de tercera generación que codifica el factor derivado del epitelio pigmentario, en un ensayo de fase 1/2a de escalada de dosis en 12 pacientes con retinitis pigmentosa típica. No se identificaron acontecimientos adversos graves relacionados con DVC1-0401 en los 12 participantes, y los ojos tratados mostraron una tasa significativamente más lenta de deterioro tanto en la agudeza visual mejor corregida como en la sensibilidad retiniana foveal Humphrey 10-2 en comparación con los ojos contralaterales (P < .05).

Un ensayo fase I/IIa independiente de terapia de suplementación génica subretiniana en retinitis pigmentosa asociada a PDE6A incluyó a 9 pacientes con variantes bialélicas de PDE6A que fueron tratados con 1 inyección subretiniana de AAV8.hPDE6A a dosis de 1.0×10¹⁰ en 6 pacientes y 5.0×10¹⁰ en 3 pacientes. El criterio principal de valoración del estudio fue la seguridad, y los resultados secundarios fueron los cambios en la agudeza visual mejor corregida, la sensibilidad al contraste, la percepción del color, los umbrales de adaptación a la oscuridad, los campos visuales, los resultados informados por los pacientes y la campimetría pupilar cromática durante 1 año. No se desarrollaron acontecimientos adversos sistémicos, y la mayoría de los acontecimientos oculares se resolvieron sin tratamiento.

Los acontecimientos adversos persistentes incluyeron pequeñas áreas atróficas periféricas (n=2), alteración de la discriminación del color (n=3), catarata (n=1), ligero adelgazamiento central de la retina (n=5) y pérdida moderada de agudeza visual (n=2, 1 en cada grupo de dosis). La agudeza visual mejor corregida, los umbrales de estímulo de campo completo y otras medidas de función visual mostraron cambios estadísticamente no significativos, con una tendencia al empeoramiento de la sensibilidad retiniana en los ojos tratados. El estudio publicado en el British Journal of Ophthalmology informó de que, con las 2 dosis evaluadas, la terapia génica con AAV8.hPDE6A no produjo mejorías funcionales y no observó preservación de la función de los fotorreceptores de conos ni rescate funcional de los bastones. Los investigadores aconsejaron cautela en el uso de esta terapia génica subretiniana para la retinitis pigmentosa asociada a PDE6A con desprendimiento de la mácula central y señalaron la necesidad de más investigación para comprender y mitigar los posibles efectos adversos.