Les thérapies génique et optogénétique dans la rétinite pigmentaire montrent des résultats précoces et à long terme contrastés

Les thérapies génique et optogénétique pour la rétinite pigmentaire ont rapporté des résultats contrastés dans de récentes études cliniques, UGX-201 et MCO-010 montrant des améliorations de l’acuité visuelle, tandis que AAV8.hPDE6A n’a montré aucun gain visuel significatif à 1 an. Dans la rétinite pigmentaire non syndromique avancée, une injection intravitréenne unique de UGX-201 s’est révélée globalement sûre et bien tolérée et a démontré des améliorations durables de la fonction visuelle dans l’année suivant l’administration, tandis que le suivi à 3 ans du programme RESTORE/REMAIN a montré que MCO-010 maintenait un gain visuel d’environ 3 lignes ETDRS.

Dans un essai ouvert, non randomisé (ChiCTR2200062174), 9 patients atteints de rétinite pigmentaire non syndromique avancée ont reçu une injection intravitréenne unique de 1.5×10¹¹ vg de UGX-201 dans l’œil présentant la plus mauvaise acuité visuelle, et le critère d’évaluation principal était la sécurité jusqu’à 52 semaines. La population de l’étude comprenait 5 femmes et 4 hommes, 6 patients avaient une perception lumineuse et 3 n’avaient pas de perception lumineuse, et chacun présentait une mutation dans un gène distinct. Aucun événement indésirable grave n’a été observé dans cette étude. Au total, 25 événements indésirables sont survenus chez 6 patients, dont 24 de grade 1 et 1 de grade 2.

Deux patients ont signalé une douleur oculaire et une perte visuelle transitoire immédiatement après l’injection. Les deux patients ont bénéficié d’une paracentèse de la chambre antérieure, ce qui a soulagé l’élévation aiguë de la pression intraoculaire et restauré la perception lumineuse, et les deux cas se sont résolus en 30 minutes. À l’inclusion, tous les patients avaient une réponse humorale négative au vecteur UGX-201, mais à la semaine 52, 5 patients avaient développé une réponse immunitaire positive. Aucun ADN vectoriel de UGX-201 quantifiable n’a été détecté dans les échantillons de sérum à 52 semaines. L’imagerie du fond d’œil et la tomographie en cohérence optique ont indiqué une stabilité structurelle durable, sans écarts par rapport à ce qui est attendu dans la rétinite pigmentaire avancée.

Parmi les patients ayant une perception lumineuse, la meilleure acuité visuelle corrigée a diminué de 0.34 (IC à 95 %, -1.05 à 0.37 logMAR ; P = .27) entre l’inclusion et la semaine 8, cette variation s’est maintenue jusqu’à la semaine 12 à -0.35 (IC à 95 %, -1.11 à 0.41 logMAR ; P = .29), puis s’est légèrement atténuée à la semaine 52 à -0.30 (IC à 95 %, -1.00 à 0.41 logMAR ; P = .33). Au total, 2 yeux (33.3 %) ont présenté une amélioration de la meilleure acuité visuelle corrigée de plus de 0.3 logMAR entre l’inclusion et la semaine 52. Tous les patients sans perception lumineuse à l’inclusion ont développé une perception lumineuse entre les semaines 2 et 24. L’étude, publiée dans l’American Journal of Ophthalmology, indique qu’il s’agissait de la première exploration clinique en Chine de l’introduction d’une opsine recombinante dans les cellules ganglionnaires rétiniennes par thérapie optogénétique chez des patients atteints de rétinite pigmentaire non syndromique avancée.

Dans l’essai randomisé contrôlé de phase 2b/3 RESTORE, des patients atteints de rétinite pigmentaire avancée ont reçu une administration intravitréenne unique de MCO-010 à forte dose (1.2 × 10¹¹ gc/œil ; n = 9), à faible dose (0.9 × 10¹¹ gc/œil ; n = 9) ou un contrôle simulé (n = 9), et les patients ayant terminé RESTORE pouvaient poursuivre dans l’étude de suivi à long terme REMAIN à la semaine 100. Le critère d’évaluation principal de RESTORE était la variation de la meilleure acuité visuelle corrigée par rapport à l’inclusion à la semaine 52. À la semaine 52, la variation moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée par rapport à l’inclusion était de 0.337 ± 0.083 LogMAR dans le groupe forte dose (vs contrôle simulé, P = .021) et de 0.382 ± 0.124 LogMAR dans le groupe faible dose (vs contrôle simulé, P = .029). À la semaine 152 de REMAIN, les améliorations moyennes de la meilleure acuité visuelle corrigée par rapport à l’inclusion étaient de 0.264 ± 0.112 LogMAR dans le groupe forte dose et de 0.453 ± 0.140 LogMAR dans le groupe faible dose. Ces améliorations correspondent à un gain visuel d’environ 3 lignes ETDRS. Aucun événement indésirable grave lié au traitement n’a été rapporté.

Des analyses multivariées post hoc ont identifié plusieurs facteurs de base associés à une meilleure réponse au traitement à la semaine 52 : l’expression de MCO-010 telle que mesurée par l’imagerie en autofluorescence du fond d’œil, une épaisseur du sous-champ central initiale supérieure à 100 μm et une durée de la maladie inférieure à 30 ans. Les gains de meilleure acuité visuelle corrigée étaient corrélés à la transduction rétinienne et à l’expression de la protéine MCO à l’imagerie en autofluorescence du fond d’œil, à un amincissement rétinien moindre à la tomographie en cohérence optique et à une durée plus courte de la maladie. DVC1-0401, un vecteur lentiviral non réplicatif de troisième génération codant le pigment epithelium-derived factor, a également été rapporté dans un essai de phase 1/2a d’escalade de dose chez 12 patients atteints de rétinite pigmentaire typique. Aucun événement indésirable grave lié à DVC1-0401 n’a été identifié chez l’ensemble des 12 participants, et les yeux traités ont montré une diminution significativement plus lente de la meilleure acuité visuelle corrigée et de la sensibilité rétinienne fovéale Humphrey 10-2 par rapport aux yeux controlatéraux (P < .05).

Un essai distinct de phase I/IIa sur une thérapie génique de supplémentation sous-rétinienne dans la rétinite pigmentaire associée à PDE6A a inclus 9 patients présentant des variants bialléliques de PDE6A, traités par 1 injection sous-rétinienne de AAV8.hPDE6A à des doses de 1.0×10¹⁰ chez 6 patients et de 5.0×10¹⁰ chez 3 patients. Le critère d’évaluation principal de l’étude était la sécurité, et les critères secondaires étaient les variations de la meilleure acuité visuelle corrigée, de la sensibilité au contraste, de la perception des couleurs, des seuils d’adaptation à l’obscurité, des champs visuels, des résultats rapportés par les patients et de la campimétrie pupillaire chromatique sur 1 an. Aucun événement indésirable systémique n’est survenu, et la plupart des événements oculaires se sont résolus sans traitement.

Les événements indésirables persistants comprenaient de petites zones atrophiques périphériques (n=2), une altération de la discrimination des couleurs (n=3), une cataracte (n=1), un léger amincissement rétinien central (n=5) et une perte modérée d’acuité visuelle (n=2, 1 dans chaque groupe de dose). La meilleure acuité visuelle corrigée, les seuils de stimulation en champ plein et les autres mesures de la fonction visuelle ont montré des variations statistiquement non significatives, avec une tendance à l’aggravation de la sensibilité rétinienne dans les yeux traités. L’étude publiée dans le British Journal of Ophthalmology a rapporté qu’aux 2 doses testées, la thérapie génique avec AAV8.hPDE6A n’avait pas entraîné d’améliorations fonctionnelles et n’avait pas permis d’observer une préservation de la fonction des photorécepteurs à cônes ni une récupération fonctionnelle des bâtonnets. Les investigateurs ont recommandé la prudence dans l’utilisation de cette thérapie génique sous-rétinienne pour la rétinite pigmentaire associée à PDE6A avec décollement de la macula centrale, et ont souligné la nécessité de recherches supplémentaires pour comprendre et atténuer les effets indésirables potentiels.