NUS研究人员确认PTP1B为癌症免疫治疗关键靶点

新加坡国立大学（NUS）的研究人员发现，一种名为蛋白酪氨酸磷酸酶1B（protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B）的蛋白可能是调控一种癌细胞死亡方式——免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD）的潜在“开关”。该靶点在ICD诱导过程中起关键调节作用；ICD是一种能够刺激机体适应性免疫反应的特殊细胞死亡形式。

ICD是一种特殊的受调控细胞死亡类型，可激活机体适应性免疫系统对抗濒死细胞。诱导ICD的药物不仅能直接杀伤癌细胞，还可帮助机体对其建立长期保护。这种“双重获益”使ICD诱导剂及其药物作用机制成为癌症研究中日益重要的方向。尽管近年来对相关药物的寻找不断加速，但ICD涉及的具体分子靶点仍缺乏清晰认识。

由NUS化学系ANG Wee Han教授领导的研究团队发现，两种含铂化合物——Pt-NHC和PlatinER (Pt-ER)——能够触发ICD。在其研究模型中，经这些化合物处理的肿瘤细胞可有效帮助建立针对结直肠癌的免疫保护。该工作与香港城市大学Maria BABAK副教授合作完成。研究成果于2026年1月21日发表于《Journal of the American Chemical Society》。

使用这些化合物治疗不仅可实现有效的肿瘤细胞死亡，还能在肿瘤再次攻击（rechallenge）时提供长期保护性免疫——这是ICD成功诱导的标志性指标。研究团队在结直肠癌的临床前模型中测试这些化合物，获得了令人瞩目的结果。

为理解Pt-ER在癌细胞内的作用机制，研究人员基于Pt-ER设计了多种光激活探针，用于“标记”其所结合的蛋白。团队构建了可光激活的Pt-ER衍生物，在光照后可与细胞内靶标发生共价结合，作为定制化的分子信标。随后，研究人员采用包含点击化学（click chemistry）的生物偶联技术对这些“被标记”的蛋白进行分离，并开展富集流程。借助先进的串联质量标签（TMT）定量蛋白质组学分析，研究团队得以全面描绘Pt-ER在癌细胞内的相互作用组（interactome）。通过结合先进蛋白分析方法与统计学分析，团队鉴定出PTP1B是与ICD相关的直接蛋白靶点。

进一步的生化实验确认，Pt-ER与Pt-NHC均可直接结合并抑制PTP1B的酶活性。PTP1B是一种蛋白酪氨酸磷酸酶，已知可调控多条涉及细胞增殖与免疫调节的信号级联通路。其被抑制后会促发免疫原性通路的激活，从而导致ICD。团队证明，Pt-ER与Pt-NHC通过直接结合PTP1B并阻断其酶活性，进而在癌细胞中诱导ICD。

此外，研究人员还发现，无论是通过关闭该基因，还是使用其他PTP1B阻断化合物干预PTP1B，都可同样增强癌细胞中的ICD。对PTP1B进行基因敲除或药理学阻断可复制这些含铂化合物的效应，从而在恶性细胞内增强ICD与免疫激活。结果也与对公共数据集的分析一致，提示PTP1B参与结直肠癌的肿瘤生长与免疫调控。对公开结直肠癌数据集的生物信息学分析进一步佐证了这些观察结果，强调PTP1B表达与肿瘤进展、免疫逃逸之间存在相关性。

总体而言，该研究首次揭示PTP1B在调控ICD方面具有重要作用，并可能成为癌症化学免疫治疗（chemoimmunotherapy）的有前景靶点。这一发现将PTP1B定位为癌细胞内的关键免疫检查点，可被利用以将细胞死亡重定向为更具免疫原性的结局。通过药理学靶向PTP1B，或有望将非免疫原性的细胞死亡形式转化为免疫刺激事件，从而有效实现“让肿瘤为自身充当疫苗”的效果。

Ang教授表示：“本研究揭示了PTP1B与我们基于铂的ICD诱导剂所产生免疫刺激效应之间的联系。下一步是理解这些分子如何与PTP1B相互作用并触发细胞反应。未来，我们计划开展更为细致的PlatinER与PTP1B的结构与分子动力学研究。”团队拟通过深入的结构生物学与分子动力学模拟，阐明PlatinER在PTP1B上的精确结合方式及其诱导的构象变化。

这些研究创新不仅对结直肠癌具有前景，也可能在一系列以免疫逃逸为治疗耐药关键驱动因素的恶性肿瘤中，革新既有治疗范式。