Des chercheurs de la NUS identifient PTP1B comme une cible clé pour l’immunothérapie anticancéreuse

Des chercheurs de la National University of Singapore (NUS) ont identifié une protéine appelée protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) comme un « interrupteur » potentiel capable de moduler un type de mort des cellules cancéreuses connu sous le nom de mort cellulaire immunogène (immunogenic cell death, ICD). Cette cible agit comme un interrupteur régulateur crucial dans l’induction de l’ICD, une forme spécialisée de mort cellulaire capable de stimuler la réponse immunitaire adaptative de l’organisme.

L’ICD est un type particulier de mort cellulaire régulée qui active le système immunitaire adaptatif de l’organisme contre les cellules en train de mourir. Les agents induisant l’ICD ne se contentent pas de tuer directement les cellules cancéreuses, ils contribuent aussi à instaurer une protection à long terme contre celles-ci. Ce double avantage a fait des inducteurs d’ICD et des mécanismes d’action des médicaments associés un domaine de recherche en cancérologie de plus en plus important. Si cela a alimenté ces dernières années la quête de ces médicaments, les cibles moléculaires spécifiques impliquées dans l’ICD demeuraient mal comprises.

Une équipe de recherche dirigée par le professeur ANG Wee Han, du Département de chimie de la NUS, a découvert deux composés contenant du platine, à savoir Pt-NHC et PlatinER (Pt-ER), capables de déclencher l’ICD. Dans leur étude sur modèle de recherche, des cellules tumorales traitées avec ces composés se sont révélées efficaces pour aider à développer une protection immunitaire contre le cancer colorectal. Ces travaux ont été menés en collaboration avec la professeure associée Maria BABAK, de la City University of Hong Kong. Cette avancée a été publiée dans le Journal of the American Chemical Society le 21 janvier 2026.

Le traitement par ces composés a non seulement entraîné une mort efficace des cellules tumorales, mais a également conféré une immunité protectrice durable contre une nouvelle provocation tumorale, un indicateur caractéristique du succès de l’ICD. Les composés ont été testés dans des modèles précliniques de cancer colorectal avec des résultats remarquables.

Pour comprendre comment Pt-ER fonctionne à l’intérieur des cellules cancéreuses, les chercheurs ont conçu plusieurs sondes activées par la lumière basées sur Pt-ER, capables d’« étiqueter » les protéines auxquelles il s’attache. L’équipe a mis au point des dérivés photoactivables de Pt-ER pouvant se lier de manière covalente à leurs cibles intracellulaires après exposition à la lumière, agissant comme des balises moléculaires sur mesure. Ces protéines « étiquetées » ont ensuite été isolées à l’aide de techniques de bioconjugaison impliquant la chimie click, suivies de protocoles d’enrichissement. Une analyse protéomique quantitative avancée par étiquettes isobariques en tandem (TMT) a permis aux chercheurs d’établir un profil exhaustif de l’interactome de Pt-ER au sein des cellules cancéreuses. En combinant des méthodes analytiques protéiques avancées et des analyses statistiques, l’équipe a identifié PTP1B comme une cible protéique directe associée à l’ICD.

Des essais biochimiques complémentaires ont confirmé que Pt-ER et Pt-NHC se lient directement à PTP1B et inhibent son activité enzymatique. PTP1B est une protein tyrosine phosphatase connue pour moduler plusieurs cascades de signalisation impliquées dans la prolifération cellulaire et la régulation immunitaire. Son inhibition a précipité l’activation de voies immunogènes menant à l’ICD. L’équipe a montré que Pt-ER et Pt-NHC se lient directement à PTP1B et bloquent son activité enzymatique, entraînant l’induction de l’ICD dans les cellules cancéreuses.

En outre, ils ont également constaté que perturber PTP1B, soit en éteignant le gène, soit en utilisant d’autres composés bloquant PTP1B, pouvait de manière similaire augmenter l’ICD dans les cellules cancéreuses. L’invalidation génétique (knockout) ou le blocage pharmacologique de PTP1B reproduisaient les effets des composés au platine, entraînant une ICD renforcée et une activation immunitaire au sein des cellules malignes. Les résultats concordaient aussi avec l’analyse de jeux de données publics, suggérant que PTP1B est impliquée dans la croissance tumorale et la régulation immunitaire dans le cancer colorectal. Ces observations ont été corroborées par des analyses bioinformatiques de jeux de données publics sur le cancer colorectal, mettant en évidence des corrélations entre l’expression de PTP1B, la progression tumorale et l’échappement immunitaire.

Dans l’ensemble, l’étude a révélé pour la première fois que PTP1B joue un rôle important dans la régulation de l’ICD et pourrait constituer une cible prometteuse pour la chimio-immunothérapie anticancéreuse. Cette découverte positionne PTP1B comme un point de contrôle immunitaire pivotal au sein des cellules cancéreuses, susceptible d’être exploité pour réorienter la mort cellulaire vers des issues immunogènes. En ciblant pharmacologiquement PTP1B, il pourrait être possible de convertir des formes non immunogènes de mort cellulaire en événements immunostimulants, transformant effectivement les tumeurs en vaccins contre elles-mêmes.

Le professeur Ang a déclaré : « L’étude actuelle a mis en évidence le lien entre PTP1B et les effets immunostimulants de nos inducteurs d’ICD à base de platine. La prochaine étape consiste à comprendre comment ces molécules interagissent avec PTP1B et déclenchent des réponses cellulaires. À l’avenir, nous prévoyons de poursuivre avec une étude plus détaillée de la structure et de la dynamique moléculaire de PlatinER avec PTP1B. » L’équipe entend mener des travaux approfondis de biologie structurale et des simulations de dynamique moléculaire afin d’élucider les modes de liaison exacts et les changements conformationnels induits dans PTP1B par PlatinER.

Les innovations issues de ces recherches ne sont pas seulement prometteuses pour le cancer colorectal, mais pourraient révolutionner les paradigmes thérapeutiques dans un large éventail de tumeurs malignes où l’échappement immunitaire constitue un moteur clé de la résistance aux traitements.